小核酸藥物的絢爛新時代，即將到來。
7月22日，Abivax公司宣布了其核心管線Obefazimod兩項為期8周的ABTECT誘導(dǎo)試驗的積極3期結(jié)果，在治療中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎的ABTECT-1、ABTECT-2研究中Obefazimod治療組分別取得了安慰劑調(diào)整緩解率為19.3%（p<0.0001）、13.4%（p=0.0001）。
值得注意的有兩個點，一是Obefazimod是一款同類首創(chuàng)的口服小分子miRNA-124增強劑，其通過選擇性地結(jié)合并促進長非編碼RNA的剪接，從而顯著提升miR-124的表達量，而miR-124可以直接結(jié)合STAT3 mRNA并抑制其翻譯阻斷，從而阻斷Th17細(xì)胞分化達到減輕腸道（或關(guān)節(jié)）急性炎癥的目的；二是Obefazimod作為潰瘍性結(jié)腸炎口服藥物，展現(xiàn)出一定同類最佳的潛力特點，這促使其未來有望成為一款重磅炸彈。
受臨床數(shù)據(jù)發(fā)布催化，Abivax公司的股價盤后飆升465%，公司市值也從6.34億美元飆升至約35.82億美元。
Obefazimod三期臨床的結(jié)果意義重大，其不僅向市場驗證了調(diào)節(jié)微小RNA（microRNA）藥物治療自免疾病策略的可行性，同時有望開創(chuàng)全新miRNA治療時代、引領(lǐng)小核酸藥物的開發(fā)熱潮。
01
miRNA的探索之路
小核酸藥物包括小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（簡稱為miRNA）和反義核酸（ASO）等特異性地沉默疾病基因的表達以實現(xiàn)疾病治療。
miRNA是一種長度一般在21–23個核苷酸的內(nèi)源性單鏈非編碼小RNA，其通過降解mRNA或抑制mRNA翻譯的方式調(diào)控著眾多基因的表達，從而參與人體生理與病理過程。（簡而言之，miRNA通過“一個分子→多條通路→整體表型” 的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)揮治療作用。）
與時下研發(fā)火熱siRNA不同，siRNA需要通過完全互補配對降解靶mRNA來實現(xiàn)基因沉默；而miRNA顯著特點為不需要與靶基因完全互補配對結(jié)，這也使得miRNA治療可實現(xiàn)多靶點調(diào)控（單miRNA可調(diào)控數(shù)百個基因），應(yīng)用領(lǐng)域更廣并且適合更復(fù)雜的疾病。
基于miRNA如此的特點，也衍生出兩種主流藥物策略，分別為“踩剎車”miRNA抑制劑、“踩油門”miRNA模擬物。前者一般指經(jīng)修飾的短鏈反義核苷酸，其與成熟miRNA完全互補配對阻斷miRNA與靶基因的結(jié)合；后者則是雙鏈RNA（模擬物）經(jīng)過載體包裝遞送，進入細(xì)胞質(zhì)并組裝成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC），模擬物在引導(dǎo)下替換“丟失或下調(diào)”的miRNA，達到對應(yīng)的程序恢復(fù)以及功能加強。
本文的主角Obefazimod的機制有點像miRNA模擬物的作用機制，即與帽結(jié)合復(fù)合物（CBC）形成誘導(dǎo)物，促進長非編碼RNA的剪接，導(dǎo)致miR-124的表達增強，而在潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中，miR-124上調(diào)可減少IL-23/IL-17 軸活性，從而導(dǎo)致相關(guān)的抗炎緩解作用。
值得注意的是，miRNA治療策略在探索路上也歷經(jīng)許多挫折，主要基于miRNA多靶點的特性，容易在治療過程中脫靶使得對非目標(biāo)基因的抑制或激活，引發(fā)不良反應(yīng)；所以，這一治療策略需要一個有效的遞送載體將其安全送達目標(biāo)細(xì)胞，也是其中的解題關(guān)鍵。
不過Obefazimod并非miRNA模擬物，而是促上調(diào)內(nèi)源性miRNA表達發(fā)揮治療作用的小分子藥物，所以它能夠規(guī)避目前miRNA模擬物存在的一些問題。
從Obefazimod的2b期長期隨訪研究的安全性來看，治療期間最常見的不良反應(yīng)是頭痛，導(dǎo)致試驗中斷的最常見TEAE是誘導(dǎo)期的頭痛和維持期的潰瘍性結(jié)腸炎，這些并非是miRNA模擬物常見的不良反應(yīng)（如細(xì)胞因子風(fēng)暴、因遞送載體帶來的其他毒性）。
02
UC口服小分子藥物最優(yōu)解？
為什么Obefazimod值得讓Abivax實現(xiàn)超400%的漲幅？除了炎癥性腸?。↖BD）未滿足的龐大臨床需求外，核心的兩點在于Obefazimod三期研究比2b期研究的有效性數(shù)據(jù)更加出色（超預(yù)期），并且Obefazimod有望成為潰瘍性結(jié)腸炎（UC）口服治療的潛在最優(yōu)小分子藥物。
可以先從Obefazimod的2b期研究來看，入組人群的核心要點有3個：1）梅奧評分在7-9分的人群基本上均超過70%，這些患者有嚴(yán)重活動性疾?。?）近50%入組人群接觸過生物制劑/Jak抑制劑，并且其中90%接觸過兩種或以上的生物制劑/Jak抑制劑；3）患者疾病持續(xù)年限普遍在7-8年以上。
直接從患者的臨床緩解率來橫向?qū)Ρ萇befazimod與其他口服小分子UC藥物的差異，Obefazimod經(jīng)安慰劑調(diào)整的13%臨床緩解改善目前僅次于JAK1抑制劑Rinvoq（烏帕替尼），但從患者基線來看Rinvoq大于二線治療的UC患者比例大約在30-35%左右，而Obefazimod這一患者群體的比例大概超過43%。再從安全性來看，Rinvoq被FDA賦予黑框警告牌，存在一定的使用隱患，但據(jù)海外機構(gòu)調(diào)查歐美臨床意見領(lǐng)袖們?nèi)栽诂F(xiàn)有獲批藥物中更傾向使用Rinvoq。
從第三階段研究設(shè)計對比二期入組人群來看，梅奧評分在7-9分的人群比例是65%對71%，同時經(jīng)兩項生物制劑或先進療法的患者比例均為48%，不過第三階段使用皮質(zhì)類固醇患者比例有所下降（42%對52%，更好管控安慰劑效應(yīng)），另外三期研究還增加了人群多樣性。
Abivax給出三期研究數(shù)據(jù)也非常直觀，50mg組在誘導(dǎo)治療和維持治療研究下分別取得了經(jīng)安慰劑調(diào)整的19.3%、13.4%臨床緩解改善，這兩個數(shù)值均優(yōu)于2b期研究的數(shù)據(jù)，同時還是在4倍患者患者基數(shù)下取得的。
更值得注意的是，隨著試驗人群規(guī)模增加，反而相比2b期因為TEAE而中斷試驗的患者比例在變少，這也是一個非常積極的信號（2b期50mg治療組的退出率分別為14.3%、7.8%）。
再者對比現(xiàn)有上市藥物的安全性審視，Obefazimod的安全性也算非常扎眼的，不良反應(yīng)可控（類似嚴(yán)重感染的發(fā)生率非常低）。
這是一款潛在BIC的UC口服小分子藥物，未來Abivax的市值走向或許可以高看一線。
03
小核酸賽道值得期待
盡管目前miRNA并未有治療藥物獲批上市，并且Obefazimod也不是一款真正意義上的miRNA模擬物，但Obefazimod的成功至少表明了調(diào)控miRNA策略的可行性和成藥性，意義可謂重大。
全球范圍內(nèi)，目前開發(fā)miRNA藥物治療的前五國家分別為美國、中國、英國、德國和韓國。
miRNA藥物研發(fā)排名前5的國家/地區(qū)
當(dāng)前國內(nèi)尚未有miRNA治療藥物進入臨床階段，更多的是一些早期研究的供應(yīng)商浮出水面，比如一些miRNA/siRNA寡核苷酸合成供應(yīng)商和檢測相關(guān)的企業(yè)。
不過小核酸領(lǐng)域短中期更值得期待的是國內(nèi)進展更快、全球技術(shù)更成熟的siRNA技術(shù)，目前維亞臻的APOC3 siRNA藥物VSA001注射液治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥已經(jīng)率先進入三期臨床，信達生物/圣因生物、石藥集團各自的AGT siRNA也進入二期臨床，以及還有瑞博生物、舶望制藥等siRNA Biotech管線也已經(jīng)進入二期臨床，未來有望迎來出海授權(quán)和成藥里程碑的大量兌現(xiàn)。
結(jié)語：IBD領(lǐng)域過去誕生大量重磅交易，機會與內(nèi)卷同時并存，有效性、安全性兼具的口服小分子無疑是一個王炸，Abivax用自身的走勢為后來者打了個樣，也證明了miRNA調(diào)節(jié)劑的成藥性。同時這也是一個信號，預(yù)示著小核酸藥物的黃金時代將很快到來。
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