末排創(chuàng)新藥選手打出王炸。

       昨日，麗珠集團(tuán)的自免管線迎來(lái)了兌現(xiàn)時(shí)刻。據(jù)麗珠集團(tuán)發(fā)布的公告，其旗下自免管線LZM012在銀屑病適應(yīng)癥的三期臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，結(jié)果顯示出了LZM012在頭對(duì)頭的情況下，對(duì)比現(xiàn)在大熱的司庫(kù)奇尤單抗有著療效上的不錯(cuò)優(yōu)勢(shì)。

       麗珠集團(tuán)作為健康元控股的子公司，一直以來(lái)處于較為低調(diào)的狀態(tài)，旗下管線市場(chǎng)關(guān)注度也并不算高。LZM012的成功，算是麗珠集團(tuán)轉(zhuǎn)型創(chuàng)新原研的一個(gè)重要的里程碑。而它的管線，我們也可以進(jìn)行窺探一二。

01

LZM012

       司庫(kù)奇尤單抗，大部分人相信都有所了解，它是諾華研發(fā)的全球首個(gè)上市的IL-17A抑制劑，主要用于炎癥疾病，獲批適應(yīng)癥包括銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。不過(guò)恐怕大多數(shù)人對(duì)它的了解，源于它銷(xiāo)售規(guī)模的恐怖：2024年，司庫(kù)奇尤單抗全球銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到了62.41億美元。

       那么LZM012是如何在它的基礎(chǔ)上超越它的呢？這需要從IL-17這個(gè)靶點(diǎn)家族開(kāi)始說(shuō)起，很多人會(huì)把IL-17等價(jià)于IL-17A這種蛋白質(zhì)，但其實(shí)這是不對(duì)的。IL-17家族中，包括IL17A、IL17B、IL17C、IL17D、IL17E和IL17F這些成員，其中IL-17F與IL-17A對(duì)應(yīng)的基因在6號(hào)染色體上的位置很接近 這導(dǎo)致二者氨基酸系列具有很高的同源性：二者同源性超過(guò)了50%。而這種情況再其它家族成員中是不存在的。序列的高度同源性，導(dǎo)致二者在作用功能上“相互交織”。

       如下圖所示，IL-17A可以與IL-17F形成二聚體，往下游受體傳導(dǎo)信號(hào)，進(jìn)而發(fā)揮炎癥調(diào)節(jié)的作用。

（圖源：The paradigm of IL-23-independent production of IL-17F and IL-17A and their role in chronic inflammatory diseases）

       因此，我們可以推斷，如果抗體可以同時(shí)靶向IL-17A和IL-17F，那么或許會(huì)得到更加顯著的作用效果。而上一代的銀屑病藥物，多數(shù)都是在司庫(kù)奇尤單抗基礎(chǔ)上衍生出來(lái)的，只針對(duì)IL-17A一種蛋白質(zhì)的抗體，這也是麗珠的LZM012與它們的不同之處。

       LZM012，是中國(guó)首個(gè)、全球范圍內(nèi)第二個(gè)完成III期臨床階段的IL-17A/F雙靶點(diǎn)抑制劑。它的獨(dú)特價(jià)值在于：

       1）作用更直接，起效更快： 相較于作用于上游通路的藥物，其作用更直接，起效速度有明顯優(yōu)勢(shì)；2）覆蓋更全面，干預(yù)更徹底： 由于IL-17RA/RC受體需結(jié)合AA、AF、FF三類(lèi)二聚體激活，單一抑制IL-17A時(shí)，殘留的IL-17F仍可傳遞信號(hào)。LZM012的雙重阻斷機(jī)制全面覆蓋了三類(lèi)二聚體的激活路徑，更全面、更徹底瓦抑制炎癥反應(yīng)，為提升皮損深度清除與持久緩解提供新的解決方案。

       而本次的臨床三期數(shù)據(jù)也已經(jīng)擺在這：研究結(jié)果顯示，該研究的主要療效終點(diǎn)已達(dá)到，第12周PASI 100應(yīng)答率，LZM012為49.5%，對(duì)照組司庫(kù)奇尤單抗為40.2%，顯示出LZM012非劣效于司庫(kù)奇尤單抗且優(yōu)效于司庫(kù)奇尤單抗。

       主要的次要療效終點(diǎn)，第4周PASI 75應(yīng)答率，LZM012為65.7%，對(duì)照組司庫(kù)奇尤單抗為50.3%，顯示出LZM012起效速度更快；第52周PASI 100應(yīng)答率，LZM012 320mg Q4W和320mg Q8W維持治療組分別為75.9%和62.6%，顯示銀屑病患者可持續(xù)提升獲益。

       安全性方面，本品整體安全性良好，常見(jiàn)不良事件發(fā)生率與對(duì)照組各類(lèi)不良事件發(fā)生率相當(dāng)。

02

國(guó)內(nèi)商業(yè)化

       LZM012真的很好，但這個(gè)市場(chǎng)真的很卷，商業(yè)化前景并不明朗。

       首先是銀屑病大致人數(shù)上，歐美的患病率約1%～3%，而我國(guó)約為0.5%左右?？紤]到我國(guó)人口為美國(guó)四倍有余，患病人數(shù)應(yīng)該和美國(guó)可以畫(huà)約等號(hào)。據(jù)2025年《中國(guó)銀屑病診療指南》數(shù)據(jù)及相關(guān)報(bào)道，中國(guó)約有700萬(wàn)銀屑病患者。而市場(chǎng)方面如圖所示：中國(guó)銀屑病藥物市場(chǎng)規(guī)模2023年達(dá)到了139億元人民幣，（相較于2019年翻了接近3倍），預(yù)計(jì)到2032年其市場(chǎng)規(guī)模將要達(dá)到894億元。年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到了59.1%。

（圖片來(lái)源：和美藥業(yè)招股書(shū)）

       這個(gè)增長(zhǎng)率是給的相當(dāng)樂(lè)觀的：縱向?qū)Ρ葋?lái)看，哪怕是前期市場(chǎng)基數(shù)比現(xiàn)在小得多的2019-2023年，其年復(fù)合增長(zhǎng)率也才30.4%，后期隨著市場(chǎng)規(guī)模的不斷擴(kuò)大，是否能超過(guò)此前的增長(zhǎng)速度？橫向?qū)Ρ饶[瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)：2024-2032年，年復(fù)合增長(zhǎng)率預(yù)測(cè)為14.5%，而哪怕是最火熱的ADC，其2024-2032的年復(fù)合增長(zhǎng)率預(yù)測(cè)也才50.1%，尚沒(méi)有達(dá)到銀屑病市場(chǎng)的增長(zhǎng)速率。

       這是市場(chǎng)整體的宏觀情況，如果再細(xì)分到IL-17類(lèi)單抗來(lái)看，其實(shí)司庫(kù)奇尤單抗的市場(chǎng)滲透率做的并不錯(cuò)。司庫(kù)奇尤單抗在中國(guó)2019年獲批上市，根據(jù)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)的數(shù)據(jù)，2023年司庫(kù)奇尤單抗在國(guó)內(nèi)藥品終端市場(chǎng)的銷(xiāo)售額超過(guò)37億元。從銷(xiāo)售金額看，司庫(kù)奇尤單抗在抗銀屑病藥物市場(chǎng)中的占比持續(xù)上升。2019年—2022年，其占比分別為6.16%、23.50%、46.93%和64.74%，2023年略微下降至63.37%，保持連續(xù)兩年超過(guò)六成，近三年均穩(wěn)居銷(xiāo)售金額榜首。

       但是司庫(kù)奇尤單抗將銷(xiāo)售額做到如此之高，也存在著隱憂——越來(lái)越內(nèi)卷的IL-17市場(chǎng)。現(xiàn)在可已經(jīng)不再是2022年、2023年，國(guó)內(nèi)僅有MNC的幾款I(lǐng)L-17單抗在市面上。2024年，智翔金泰和恒瑞的IL-17A藥物已經(jīng)上市，三生國(guó)健的IL-17單抗正在申報(bào)上市，同樣正在申報(bào)上市的還有康方IL-17單抗——古莫奇單抗。

       下表中這些臨床三期階段的管線，正在一個(gè)個(gè)走出臨床三期階段，進(jìn)入上市階段。除此之外，司庫(kù)奇尤單抗的國(guó)內(nèi)專利也快到期。這是利好嗎？筆者認(rèn)為不是，一個(gè)原研藥的到期，將會(huì)導(dǎo)致多款生物類(lèi)似藥進(jìn)入市場(chǎng)進(jìn)行內(nèi)卷，而司庫(kù)奇尤單抗生物類(lèi)似藥已經(jīng)有好幾款進(jìn)入到了臨床三期階段，一鯨落，萬(wàn)物生。

（圖片來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)，截至2024年11月）

       除此之外還有創(chuàng)新藥的醫(yī)保砍價(jià)問(wèn)題，以司庫(kù)奇尤單抗為例：其上市初期價(jià)格為2998元/支，2020年納入醫(yī)保后價(jià)格降至1188元/支，2023年進(jìn)一步降至870元/支，司庫(kù)奇尤單抗的以價(jià)換量是成功的，但不能保證每家以價(jià)換量都這么成功。

       有無(wú)DCF模型，大概能賣(mài)多少錢(qián)？參考對(duì)智翔金泰IL-17——GR1501的銷(xiāo)售額估值，這個(gè)model還是比較客觀的。不談脊柱關(guān)節(jié)炎，只談銀屑病，如果按照我們剛才的敘述的數(shù)據(jù)來(lái)看，銀屑病患者總數(shù)可以上調(diào)至700萬(wàn)，從現(xiàn)在的司庫(kù)奇尤單抗和依奇珠單抗相加，IL-17單抗對(duì)銀屑病市場(chǎng)的滲透率在2023年為40.98億元/139億元=29.5%，可以說(shuō)浙商研究所這里給的滲透率算非常低了，我們可以假設(shè)滲透率維持在25%-30%之間左右，市占率方面，GR1501的市占率最高給到了11%，我們考慮到LZM012差異化的療效，再考慮到現(xiàn)在內(nèi)卷的趨勢(shì)，把它的市占率給到15%，年均治療費(fèi)用給到2萬(wàn)元。

       整體算下來(lái)，在銀屑病適應(yīng)癥上，LZM012的銷(xiāo)售峰值在23-25億元左右。

（圖片來(lái)源：浙商證券醫(yī)藥組）

03

其它可能性

       麗珠集團(tuán)除了這條創(chuàng)新藥管線之外，有沒(méi)有其它的創(chuàng)新藥管線給人帶來(lái)耳目一新的感覺(jué)？也不是沒(méi)有，但確實(shí)不多。它是采取自研＋BD雙輪驅(qū)動(dòng)的戰(zhàn)略，自研和BD方面管線如下圖所示：

（圖片來(lái)源：麗珠集團(tuán)2024年年報(bào)）

       其中比較有意思的一款管線是一款小核酸藥物——YJH-012，它已經(jīng)獲得了臨床試驗(yàn)批件，其截至拿到臨床批件，對(duì)該管線研發(fā)費(fèi)用的投入接近2600萬(wàn)元，之所以說(shuō)該藥物有意思，是因?yàn)樗鳛橐豢顂iRNA藥物，針對(duì)的適應(yīng)癥不是減脂，而是痛風(fēng)，可以從基因源頭抑制尿酸的生成。根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，YJH-012?的核心機(jī)制是利用小干擾RNA（siRNA）技術(shù)，將經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的雙鏈結(jié)構(gòu)分子，通過(guò)特定的肝靶向遞送系統(tǒng)GalNAc，精準(zhǔn)遞送至尿酸合成的主要場(chǎng)所——肝臟。在肝細(xì)胞內(nèi)，siRNA?分子與RNA?誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）結(jié)合。RISC?中的解旋酶分離siRNA?雙鏈，釋放其引導(dǎo)鏈。該引導(dǎo)鏈精確識(shí)別并結(jié)合靶蛋白對(duì)應(yīng)的信使RNA（mRNA），并引導(dǎo)RISC?中的剪切酶將其切割降解。被破壞的mRNA?無(wú)法再作為模板合成目標(biāo)蛋白，從而在源頭上顯著降低關(guān)鍵致病蛋白的生成量，阻斷尿酸生成通路。

       該藥的給藥頻次可以達(dá)到3-6個(gè)月/次，是全球潛在的first in class，接下來(lái)可以期待該藥初期的臨床表現(xiàn)。

       但是總體來(lái)說(shuō)，麗珠集團(tuán)的創(chuàng)新藥管線還是缺乏看點(diǎn)，無(wú)論是IL-17單抗還是小核酸藥物，都是合作開(kāi)發(fā)，剩下的自研產(chǎn)品創(chuàng)新力確實(shí)有所欠缺。

       結(jié)語(yǔ)：麗珠集團(tuán)本次的臨床三期成功確實(shí)有著象征性意義，但很大程度也僅限于象征性意義，因?yàn)檫@個(gè)市場(chǎng)馬上就要極度內(nèi)卷起來(lái)，單看療效數(shù)據(jù)，這個(gè)藥能夠比一般的IL-17藥物賣(mài)出稍微高些的銷(xiāo)售額，但國(guó)內(nèi)商業(yè)化也不是僅僅只有療效。