信達(dá)生物要玩把大的——挑戰(zhàn)癌王。

       近日，信達(dá)生物在CDE藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上登記了一項(xiàng)CLDN18.2 ADC藥物IBI343對(duì)比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療的至少接受過兩次系統(tǒng)治療CLDN18.2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌三期臨床。

       這項(xiàng)三期的開啟意義重大，這是全球首個(gè)開啟胰腺癌三期臨床的ADC，也是首個(gè)開啟胰腺癌三期的CLDN18.2 ADC（隨后信諾維TF ADC也開啟了胰腺癌三期臨床）。

       信達(dá)生物這一舉措，展現(xiàn)出對(duì)自家管線IBI343非凡的信心，這展示了公司在創(chuàng)新上敢于啃硬骨頭。

01

激烈的CLND18.2戰(zhàn)場(chǎng)，胰腺癌非挑戰(zhàn)首選

       CLDN18.2可以說是國(guó)內(nèi)最卷的靶點(diǎn)之一。

       據(jù)NextPharma數(shù)據(jù)庫，全球在研的CLDN18.2相關(guān)項(xiàng)目已經(jīng)多達(dá)86個(gè)，國(guó)產(chǎn)管線比例超過80%，多種藥物類型包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T同臺(tái)競(jìng)技。

       從進(jìn)度來看，安斯泰來的CLDN18.2單抗佐妥昔單抗率先獲批上市，科濟(jì)藥業(yè)的CLDN18.2 CAR-T產(chǎn)品CT041在近日向CDE提交上市申請(qǐng)，而目前處于三期臨床的基本是單抗、ADC類型的管線。

       先發(fā)的兩大產(chǎn)品各有其瑕疵之處，佐妥昔單抗局限于CLDN18.2特定高表達(dá)的患者，而CT041則是一款自體CAR-T產(chǎn)品，未來高價(jià)格帶來的市場(chǎng)可及性備受關(guān)注。

       遍覽三期臨床及上市的靶向CLDN18.2藥物開發(fā)的適應(yīng)癥，單抗適應(yīng)癥普遍為一線CLDN18.2+胃/食管胃結(jié)合部腺癌（G/GEJA），ADC普遍為二線或三線治療

       CLDN18.2+復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性G/GEJA，并未出現(xiàn)針對(duì)胰腺癌的對(duì)應(yīng)適應(yīng)癥。

       胰腺癌并非CLDN18.2 ADC的首選適應(yīng)癥，相比之下CLDN18.2在胃癌的表達(dá)以及中國(guó)表達(dá)更廣泛，且正常組織中表達(dá)低（通常被緊密連接遮蓋），潛在患者基數(shù)更大，探索價(jià)值和靶向性更為明確；盡管CLDN18.2在胰腺癌的表達(dá)率也不低，但胰腺癌的免疫微環(huán)境具有高度的免疫抑制性，阻礙藥物滲透和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，靶向藥物成藥難度更大。

       IBI343敢開這個(gè)頭，證明其在CLDN18.2 ADC至少有挑戰(zhàn)同類最佳的潛力。

02

最好 的CLDN18.2 ADC?

       在藥物設(shè)計(jì)層面，IBI343基于信達(dá)生物與Synaffix的合作采取差異化設(shè)計(jì)，不僅進(jìn)行了Fc Silence突變（高內(nèi)吞、避免ADCC介導(dǎo)的消化道毒性），采取定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)保證穩(wěn)定均一的DAR4，同時(shí)使用了TOPO1i毒素（具有更強(qiáng)的旁觀者效應(yīng)）；這也使得，雖然IBI343的DAR為4，但體內(nèi)活性比DAR為8的DXd-ADC更強(qiáng)，親水性更好、PK更好。

       基于優(yōu)良的設(shè)計(jì)，在安全性方面IBI-343表現(xiàn)十分出色，胃腸道不良事件、低白蛋白血癥的發(fā)生率較低，因不良事件停藥的發(fā)生率較低；

       療效方面，在CLDN18.2高表達(dá)胃或胃食管交界處腺癌一期研究中，6mg/kg劑量組30名患者的ORR為36.7%，mPFS長(zhǎng)達(dá)6.8個(gè)月；這樣的數(shù)據(jù)，對(duì)比基線相近的康諾亞CMG901展現(xiàn)出了me-better的潛質(zhì)。

       雖然對(duì)比其他同賽道選手的ADC管線在ORR上并沒占到太多的便宜，但是從PFS角度上看IBI-343還是非常有競(jìng)爭(zhēng)力的，安全性更不用說。眾所周知，ADC的毒素會(huì)隨著用藥次數(shù)增加而積蓄， 所以O(shè)RR并不能準(zhǔn)確的反饋患者藥物長(zhǎng)期療效獲益，這就使得ADC安全性放在了一個(gè)關(guān)鍵的位置，與最終的PFS和OS密切相關(guān)。

       同時(shí)，信達(dá)生物對(duì)于IBI-343仍然充足，IBI-343首個(gè)三期臨床早在2024年初啟動(dòng)，單藥治療至少2次系統(tǒng)治療后進(jìn)展CLDN18.2陽性的晚期G/GEJA患者。

       胰腺癌療效方面則更為突出，在接受至少一線治療胰腺癌患者的一期數(shù)據(jù)顯示： 總體ORR為32.6%，疾病控制率是81.4%。最新ESMOAsia大會(huì)上IBI343更新的胰腺癌數(shù)據(jù)，6mg/kg劑量組CLDN18.2 1+2+3+≥60%的44例受試者中，確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）為 22.7%，疾病控制率（DCR）為 81.8%，中位PFS為5.4 個(gè)月；中位OS為9.1個(gè)月。其中既往僅接受過一線治療受試者（N=17）的中位PFS為5.4個(gè)月，中位OS長(zhǎng)達(dá)12.1個(gè)月；既往接受過兩線治療受試者（N=18）的中位PFS為5.3個(gè)月，中位OS為9.1個(gè)月。

       上述數(shù)據(jù)僅僅從mPFS來看，IBI-343療法超出現(xiàn)有三線療法的mPFS（約2個(gè)月），也超過現(xiàn)有二線療法的mPFS（2-3.5個(gè)月）。

       以過往一期數(shù)據(jù)作為強(qiáng)力支撐，IBI-343三期臨床直接沖三線治療及以上的CLDN18.2+晚期胰腺癌患者，顯然是經(jīng)過深思熟慮的。

03

出海價(jià)值

       如果IBI-343能在胰腺癌適應(yīng)癥兌現(xiàn)潛力，那么將與其他CLDN18.2 ADC顯著拉開出海價(jià)值。

       據(jù)2022年GLOBOCAN數(shù)據(jù)，歐美胃癌患者占全球患者大約10%，而亞洲地區(qū)胃癌患者占全球超過70%，這也顯著凸顯了CLDN18.2靶向藥物市場(chǎng)價(jià)值分布。一位在研CLDN18.2靶向藥物廠商的CEO提到，CLDN18.2靶向藥物歐美權(quán)益賣大價(jià)格并不容易，反倒在日韓地區(qū)的BD能榨取一定的價(jià)值。

       參考過往交易案例也部分印證了這一邏輯，康諾亞/樂普生物的CMG901與阿斯利康的合作價(jià)碼為6300萬美元+11.25億美元，禮新醫(yī)藥和Turning Point的交易首付款2500萬美元+潛在總金額超10億美元，這兩筆交易的首付款并不算驚人，同時(shí)占總金額的比重也不高。

       反倒是胰腺癌，這個(gè)難成藥的適應(yīng)癥給創(chuàng)新管線帶來的杠桿價(jià)值不可估量。信達(dá)生物顯然想給IBI-343做個(gè)大Deal，目前以兩個(gè)適應(yīng)癥的一期數(shù)據(jù)最多只能做個(gè)CMG901交易的Plus版本，不如一把把胰腺癌三期做出來，后續(xù)交易的價(jià)值可能會(huì)翻好幾倍，當(dāng)然收益和風(fēng)險(xiǎn)并存。

       海外市場(chǎng)對(duì)于胰腺癌創(chuàng)新藥物的價(jià)值認(rèn)定，最直觀的例子便是Revolution Medicines（RVMD）。

       2024年下半年，RVMD僅憑借泛KRAS抑制劑Daraxonrasib在二線轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的1b期數(shù)據(jù)就驅(qū)動(dòng)市值破百億美金。

       Daraxonrasib針對(duì)二線PDAC的KRAS G12X突變?nèi)巳海?00mg劑量（三期推薦劑量）的ORR為36%，而RAS突變?nèi)巳哼@一數(shù)值為27%，疾病控制率DCR分別為91%和95%，mPFS分別為8.5個(gè)月、7.6個(gè)月，這一療效顯然是驚人的，并且藥物安全性可控。

       目前RVMD的Daraxonrasib正在進(jìn)行兩項(xiàng)注冊(cè)性三期臨床試驗(yàn)，分別針對(duì)RAS突變驅(qū)動(dòng)的二線轉(zhuǎn)移性PDAC（數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)2026年公布）和二線/三線轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。高盛預(yù)計(jì)Daraxonrasib在PDAC（輔助治療、一線、二線轉(zhuǎn)移性）和非小細(xì)胞肺癌（非G12C；一線和二線）領(lǐng)域的全球銷售峰值可達(dá)121億美元。

       在擁有這樣的里程碑預(yù)期和XBI指數(shù)低迷的大背景下，公司股價(jià)回歸相對(duì)理性后市值仍有70億美元。

       由此可見，海外市場(chǎng)對(duì)于療效出色并且安全性可控的創(chuàng)新藥藥物愿意給到極高的市場(chǎng)溢價(jià)，IBI-343要是能趟過胰腺癌的國(guó)內(nèi)三期，其價(jià)值將會(huì)被數(shù)倍放大。

       結(jié)語：我們過去常常過于聚焦短期，把目光盯在信達(dá)生物2027年200億的營(yíng)收目標(biāo)上，卻忽略了信達(dá)生物國(guó)清院的大量早期研發(fā)成果，現(xiàn)在這些潛力的早期分子正在一個(gè)個(gè)兌現(xiàn)潛力，除了IBI-363，還有今天說的IBI-343，還有很多很多。