新一代療法強效低毒

       雖然資本市場存在各種虛假型敘事、預(yù)告式挑逗，但創(chuàng)新藥研發(fā)越來越正經(jīng)，整體進(jìn)入成熟期，高質(zhì)量藥物是主流趨勢。

       所謂高質(zhì)量藥物，即強效低毒，其中腫瘤領(lǐng)域高質(zhì)量藥物以二代IO（PD-1/L1雙抗）+新型ADC為主線，相比現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療顯著延長生存期（OS），且具有良好的安全性、耐受性。低毒是更重要的邊際變化，唯有低毒，才能Move到一線/聯(lián)合，成為大品種。

       細(xì)胞因子免疫療法（二代IO）

       以K藥、O藥為代表的一代IO，2024年全球銷售額525億美元，其核心專利序列預(yù)計集中在2028-2032年過期。羅氏、BMS、默沙東在下一代IO基石藥物方案上探索無果，而中國創(chuàng)新藥企依靠排列組合方面的創(chuàng)新稟賦，奪得二代IO的領(lǐng)導(dǎo)地位。

       二代IO以三大治療痛點PD-L1低表達(dá)、耐藥性、冷腫瘤為突破方向，潛在市場規(guī)模巨大，或?qū)⑦_(dá)到2000億美元（據(jù)長江證券）。MNC延續(xù)/搶占下一代腫瘤基石治療藥物市場的需求迫切，國內(nèi)PD-(L)1/VEGF一直游到海水變紅，BD窗口期處于掃尾階段，二代IO下一個重磅是PD-(L)1+細(xì)胞因子（IL），有望覆蓋上述三大痛點。

       當(dāng)我們對創(chuàng)新藥了解越深，越能領(lǐng)略到分子設(shè)計之美。

       信達(dá)生物IBI363（PD-1/IL-2-α）實現(xiàn)中國創(chuàng)新藥在細(xì)胞因子領(lǐng)域的突破，采用全球首 創(chuàng)的α偏向性IL-2，與βγ親和力有所減弱從而減少外周毒性，通過PD-1 抑制劑解除免疫抑制屏障，同時用新一代IL-2激活并擴增效應(yīng)T細(xì)胞，PD-1/IL-2聯(lián)合策略可實現(xiàn)對T細(xì)胞“解封+賦能”的雙重調(diào)控，其不僅有望替代PD-1 在熱腫瘤前線市場的治療地位，更有望在冷腫瘤或經(jīng)治耐藥人群中實現(xiàn)突破。IBI363 在2025 ASCO讀出最新臨床數(shù)據(jù)，ORR 43.3%，DCR 90.0%，均較2024年WCLC會議數(shù)據(jù)進(jìn)一步提升。中位隨訪時間11.3個月時，中位PFS達(dá)到9.3個月（95% CI：6.2-11.7），12個月OS率70.9%，是目前抗PD-1/PD-L1免疫治療失敗的單藥療法中最佳數(shù)據(jù)。

       奧賽康擁有自研細(xì)胞因子前藥技術(shù)平臺SmartKine。細(xì)胞因子抑制劑毒性大，前藥改造是一種創(chuàng)新策略，通過可逆掩蔽的方式，使其在外周組織保持低活性，在腫瘤組織釋放高活性。SmartKine具有四大優(yōu)勢：避免“細(xì)胞因子陷阱”，選擇性免疫細(xì)胞激活，真正的雙功能分子，降低全身毒性。遮蔽肽平臺IL-15前藥ASKG315和ASKG915（PD-1/1L-15）進(jìn)入臨床Ⅰ期。

       PD-1/IL-2：信達(dá)生物、君實生物、恒瑞醫(yī)藥、科弈藥業(yè)

       PD-1/1L-15：奧賽康、盛禾生物、匯宇制藥、百奧泰、先聲藥業(yè)、齊魯制藥、上海津曼特生物

 MNC重磅藥物專利懸崖即將到來，BD需求分析  備注：專利到期時間是指核心化合物專利到期時間 據(jù)中信建投醫(yī)藥

       新型ADC

       腫瘤治療從PD-1/L1+化療轉(zhuǎn)向二代IO+新型ADC，下一代ADC包括雙抗ADC、雙毒素ADC、強效低毒ADC三個創(chuàng)新方向。

       雙抗ADC在機制上雙靶點可從協(xié)同內(nèi)吞、增強特異性靶向方面增強ADC藥物的療效；雙毒素ADC多采用兩類不同作用機制的毒素，相較序貫給藥更有機會解決ADC耐藥問題。但這兩類ADC在控制毒性上都面臨挑戰(zhàn)，最后勝出者，應(yīng)該是療效與安全性、耐受性平衡最 好的。

       強效低毒ADC以復(fù)宏漢霖HLX43（PDL-1 ADC）為代表，通過免疫治療（IO）與毒素殺傷（ADC）的雙重作用機制，在PD-1耐藥/無效的NSCLC患者中ORR達(dá)38.1%，≥3級的不良事件發(fā)生率僅為33.3%，血液毒性較低，包括14.3%的貧血，14.3%的淋巴細(xì)胞計數(shù)下降，未見（0%）血小板下降和中性粒細(xì)胞下降。其毒素在血液中穩(wěn)定性好，更短的半衰期確保毒素清除快。

       這可以作為模版，以后評價一款A(yù)DC的安全性，先看≥3級不良事件發(fā)生率，再看血液毒性的細(xì)節(jié)。

       HLX43進(jìn)展神速，獲多國批準(zhǔn)開展NSCLC國際多中心II期臨床，是全球首個進(jìn)入臨床II期的PD-L1 ADC，引領(lǐng)強效低毒ADC全球開發(fā)進(jìn)程。從HLX43的定位可看出復(fù)宏漢霖是最懂臨床需求的創(chuàng)新藥企之一，所有立項都是圍繞著能不能上一線、能不能聯(lián)用這個方向去考慮，也就是奔著大藥去的。

MNC對二代IO+新型ADC的BD需求 據(jù)中信建投醫(yī)藥

       Lp(a)小核酸療法

       Lp(a)作為降脂治療的最 具前景的新靶點之一，全球暫無藥物獲批上市。在中國，約有20%人群的Lp(a)水平異常。

       目前全球約有13款用于降低Lp(a)水平的藥物處于研發(fā)階段，其中進(jìn)展最快的3個項目均已進(jìn)入III期臨床試驗，分別為ASO療法諾華Pelacarsen，以及siRNA療法安進(jìn)Olpasiran、禮來Lepodisiran。今年3月，禮來長效siRNA療法II期研究結(jié)果出爐，lepodisiran在最高劑量（400mg）下，使Lp(a)水平在治療后60至180天期間平均降低93.9%，達(dá)到主要終點，其中一些患者的降低時間持續(xù)近1.5年。

       慢病領(lǐng)域的FIC/BIC品種BD，一簽就是大單。小核酸藥物憑借超長效優(yōu)勢，在心血管慢病領(lǐng)域即將爆發(fā)，分別靶向PCSK9、Lp(a)、APOC3、ANGPTL3的降脂療法，靶向AGT的降壓療法，均有BD潛力（詳見《千億市場，鯰魚來襲》）。

       Lp(a)靶點：恒瑞醫(yī)藥（口服小分子，2億美元首付款BD給默沙東）、舶望制藥（siRNA）、甘寶利生物（siRNA）、京新藥業(yè)（ASO）、靖因藥業(yè)（基因編輯）

       PCSK9 siRNA：石藥集團、悅康藥業(yè)、瑞博生物、圣因生物

       ANGPTL3 siRNA：潤佳醫(yī)藥/君實生物、Arrowhead Pharmaceuticals/維亞臻、諾華/舶望制藥

       AGT siRNA：信立泰GW906、舶望制藥BW-00163、信達(dá)生物/圣因生物IBI3016、石藥集團/新諾威SYH2062、恒瑞醫(yī)藥HRS-9563、成都先衍生物L(fēng)DR2402、昂拓生物ART101、施能康/華東醫(yī)藥SNK-2726、大睿生物RN1871

       mRNA腫瘤疫苗

       mRNA腫瘤疫苗即將跨過從0 到1的節(jié)點，Moderna/默沙東個性化腫瘤疫苗mRNA-4157，預(yù)計2027年獲批上市，成藥性解決。

       還將跨過可及性的障礙，mRNA腫瘤疫苗不會是天價療法，據(jù)麥高證券推測，海外通用型疫苗年費用僅4.5萬美元。

       mRNA腫瘤疫苗均為多抗原設(shè)計，最多每劑可同時搭載數(shù)十種腫瘤抗原，多價設(shè)計下至少一種抗原響應(yīng)即有潛力轉(zhuǎn)變?yōu)橹委煫@益，有望進(jìn)一步提高響應(yīng)率，克服腫瘤異質(zhì)性和耐藥。

       多項臨床研究顯示IO+mRNA聯(lián)合用藥治療中，與mRNA 腫瘤疫苗相關(guān)的三級以上不良反應(yīng)率低且可控。

       未來不僅IO+ADC是主流，IO+mRNA也將爆款頻出，經(jīng)測算，中性情景下mRNA 腫瘤疫苗的終端市場約為400億美元。

       國內(nèi)自研產(chǎn)品：云頂新耀進(jìn)度最快，通用型的現(xiàn)貨mRNA腫瘤治療性疫苗EVM14實現(xiàn)中美雙報，今年3月進(jìn)入全球臨床；康希諾預(yù)計今年內(nèi)完成mRNA腫瘤疫苗首例患者給藥；思路迪醫(yī)藥的mRNA通用腫瘤疫苗3D124即將進(jìn)入臨床；悅康藥業(yè)繼續(xù)成為中藥企業(yè)轉(zhuǎn)型創(chuàng)新的優(yōu)等生，小核酸和mRNA兩手抓，自研mRNA腫瘤免疫治療遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)高效靶向遞送；石藥集團治療性疫苗儲備豐富，基于LNP-mRNA 的BCMA CAR-T療法SYS6020已推向臨床。

免疫與炎癥靶點生物學(xué)演變：從機制精準(zhǔn)化，走向免疫穩(wěn)態(tài)重建 據(jù)中信建投醫(yī)藥

       下一代百億美元分子

       免疫與炎癥是僅次于腫瘤的第二大疾病領(lǐng)域。據(jù)方正證券統(tǒng)計，2024年全球銷售超50億美元的大藥中，2030年前專利已到期或臨近到期的產(chǎn)品銷售總額接近2000億美金，其中自免品種占比約1/5。

       2024年自免領(lǐng)域Dupixent、Skyrizi、Stelara均超過百億美元銷售額。據(jù)中信建投，免疫炎癥疾病的核心機制是免疫系統(tǒng)失衡誤傷自身組織而導(dǎo)致慢性炎癥，而關(guān)鍵信號通路（如細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)）往往調(diào)控多器官炎癥，使得單藥能夠覆蓋多病種，具有廣譜性，隨著新興靶點STAT6、IRAK4、TL1A、TSLP、PDE3/4逐步驗證，TCE多抗臨床數(shù)據(jù)逐步讀出，下一代百億美元分子呼之欲出。

       PROTAC高開低走，在新興領(lǐng)域中熱度最低，龍頭企業(yè)Arvinas都跌成狗了，但STAT6、IRAK4兩個自免靶點大放光芒，照亮整個賽道前景。

       STAT6

       STAT6是IL-4和IL-13信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵節(jié)點，因其特異性、不可替代性及遺傳學(xué)的高度驗證，成為治療Th2疾?。ㄏ⑻貞?yīng)性皮炎）的潛力靶點，有望通過降解策略實現(xiàn)類似Dupilumab的療效+更優(yōu)安全性。

       Kymera Therapeutics潛在FIC口服STAT6降解劑KT-621（STAT6 PROTAC）用于治療特應(yīng)性皮炎等多項自免疾病，在I期健康受試者的臨床試驗中遠(yuǎn)超預(yù)期。單次給藥后，1.5mg劑量組血液STAT6 降解幅度超過90%，多次給藥情況下，50mg及以上劑量組實現(xiàn)血液STAT6 完全降解。給藥4天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，且對Th2通路的biomarker影響與度普利尤單抗類似或更優(yōu)，其中對血漿Eotaxin-3降低幅度優(yōu)于Dupilumab，對TARC、IgE降低幅度與Dupilumab相當(dāng)。安全性表現(xiàn)極 佳，未發(fā)生嚴(yán)重副作用，僅有1例患者發(fā)生輕微副作用。

       特應(yīng)性皮炎藥物市場空間廣闊，KT-621口服給藥，較Dupixent（2024年全球銷售額142億美元）具備潛在優(yōu)勢，有望重塑Th2疾病市場格局。

       國內(nèi)布局：尚無

       IRAK4

       IRAK4是IL-1R/TLR信號通路中的一個必要節(jié)點，調(diào)控炎癥因子的表達(dá)，下游關(guān)聯(lián)Th1/Th2/Th17相關(guān)通路。傳統(tǒng)的小分子IRAK4抑制劑發(fā)揮激酶抑制劑功能，但未能抑制支架功能，無法完全阻斷信號通路或細(xì)胞因子的產(chǎn)生，臨床療效受限。IRAK4靶向PROTAC，通過降解能完全阻斷該通路，因此有可能實現(xiàn)廣泛、耐受性良好的抗炎作用。

       賽諾菲（Kymera）KT-474此前進(jìn)入臨床II期，驗證POC。近期賽諾菲宣布將推進(jìn)選擇性、活性更好的第二代口服IRAK4降解劑候選藥物KT-485進(jìn)入臨床試驗階段，預(yù)計2026年進(jìn)入臨床I期。

       國內(nèi)布局：百濟神州、領(lǐng)泰生物IRAK4 PROTAC進(jìn)入臨床I期，其中百濟神州預(yù)計2025H2讀出POC數(shù)據(jù)。

       TL1A

       TL1A通過與死亡受體3（DR3）結(jié)合并激活下游信號傳導(dǎo)，并被認(rèn)為是唯一與DR3結(jié)合的配體，其核心價值在于其兼具抗炎+抗纖維化雙重功能，突破傳統(tǒng)IBD藥物（TNF-α 抑制劑）僅控制炎癥的局限性，可降低腸道纖維化風(fēng)險。

       目前推進(jìn)最快的是TL1A單抗Tulisokibart（PRA-023），已進(jìn)入III期臨床，是默沙東108億美元收購Prometheus的核心資產(chǎn)。

       國內(nèi)布局：三生國健抗TL1A單抗SSGJ-627中美雙報，均進(jìn)入I期臨床試驗，進(jìn)度國內(nèi)第一?？婆d制藥GB20(TL1A)+GB24(TL1A/LIGHT)針對炎癥性腸炎，處于臨床前階段。

       TSLP/IL-13

       TSLP在維持免疫穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)黏膜屏障炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，是目前唯一被證明對低Th2型哮喘有效的靶點，IL-13在哮喘、慢性阻塞性肺疾病中均能發(fā)揮作用。同時抑制IL-13 和TSLP 兩條信號通路可產(chǎn)生協(xié)同作用，產(chǎn)生更強療效。

       賽諾菲Lunsekimig（TSLP/IL-13）用于治療哮喘、特應(yīng)性皮炎，處于II期臨床研究階段。在一項1b期研究中，Lunsekimig可降低患者FeNO達(dá)40.9ppb，顯著高于TSLP 單抗、IL-13 單抗藥物臨床試驗數(shù)據(jù)。

       國內(nèi)布局：康諾亞（TSLP/IL-13）、信達(dá)生物（TSLP/IL-4Rα）、華海藥業(yè)華奧泰（IL-11/TSLP）

       PDE3/4

       PDE3/4（磷酸二酯酶3/4）抑制劑能同時抑制PDE3和PDE4，實現(xiàn)支氣管擴張以及抗炎效應(yīng)。7月9日，默沙東宣布以100億美元收購Verona，獲得慢性阻塞性肺病(COPD)藥物Ensifentrine（PDE3/4抑制劑）。

       美國COPD維持療法銷售額超100億美元，約860萬患者單獨或聯(lián)合接受LAMA、LABA或ICS治療。根據(jù)Phreesia研究，49%患者發(fā)生衰弱癥狀超過24天/月，而口服PDE4抑制劑羅氟司特治療COPD全身暴露導(dǎo)致惡心等胃腸道副作用，COPD疾病負(fù)擔(dān)仍然較重。Ensifentrine耐受性良好，TRAEs與安慰劑相似，去年6月獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為20年來首個新作用機制COPD藥物，快速放量，2024Q4銷售額3660萬美元，2025 Q1銷售額7130萬美元，環(huán)比接近翻倍。

       國內(nèi)布局：正大天晴TQC3721（吸入混懸液Ⅲ期臨床，吸入粉霧劑1期臨床）、海思科HSK39004（吸入混懸液Ⅱ期臨床，吸入粉霧劑Ⅱ期臨床）、恒瑞醫(yī)藥HRS-9821（吸入混懸液I期臨床）。

       BD體現(xiàn)出生物醫(yī)藥分散式創(chuàng)新的特點。雖然恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、和鉑醫(yī)藥有能力每年獲得對外授權(quán)的常態(tài)化收入，但BD無法被壟斷，充滿不確定性，任何一個月都有可能冒出不知名、非主流的Biotech拿下大單。

       不確定性，意味著高風(fēng)險，也意味著高彈性，這正是創(chuàng)新藥讓人又恨又愛的地方。