CLDN18.2 是一種在非惡性胃上皮中表達(dá)、并在惡性轉(zhuǎn)化過程中暴露于腫瘤細(xì)胞表面的緊密連接蛋白，是胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。
SHR-A1904 是由恒瑞醫(yī)藥開發(fā)一款抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），由抗 CLDN18.2 單克隆抗體、DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I（TOP1）抑制劑有效載荷以及可裂解肽鍵連接子組成。
2025 年 7 月 16 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)等在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：The antibody-drug conjugate SHR-A1904 for targeting CLDN18.2 in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: a phase 1 trial 的臨床研究論文。
該論文報道了靶向 CLDN18.2 的 ADC 藥物 SHR-A1904 治療晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的 1 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，顯示出可控的安全性及令人鼓舞的抗腫瘤活性，值得進(jìn)一步研究。
在這項(xiàng) first in human 的 1 期臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)對 95 例已經(jīng)過治療的 CLDN18.2 陽性的晚期胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者進(jìn)行了 SHR-A1904 治療的評估。
在劑量遞增階段（0.6-8.0 mg/kg），4.8 mg/kg 劑量組中兩名患者出現(xiàn)劑量限制性毒性（3 級發(fā)熱性 中性粒細(xì)胞減少癥和 3 級血膽紅素升高），6.0 mg/kg 劑量組中一名患者出現(xiàn) 3 級胃黏膜損傷。最大耐受劑量未達(dá)到，選定 6.0 mg/kg 和 8.0 mg/kg 進(jìn)行藥代動力學(xué)及療效擴(kuò)展研究。
所有 95 例患者均發(fā)生治療相關(guān)不良事件，最常見為貧血（72例，75.8%）、惡心（64例，67.4%）、低白蛋白血癥（61例，64.2%）及白細(xì)胞計數(shù)下降（56例，58.9%）。此外，59 例患者（62.1%）出現(xiàn)藥物相關(guān)的 3 級或更高不良事件，未發(fā)生治療相關(guān)死亡。
在可評估療效的患者中，6.0 mg/kg 劑量組的確認(rèn)客觀緩解率為 24.2%，8.0 mg/kg 劑量組為 25.0%。6.0 mg/kg 劑量組的中位無進(jìn)展生存期為 5.6 個月，8.0 mg/kg 劑量組為 5.8 個月。
這些結(jié)果表明，SHR-A1904 在 CLDN18.2 陽性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者中具有可控的安全性及令人鼓舞的抗腫瘤活性，值得進(jìn)一步研究。
中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華醫(yī)生、邱妙珍醫(yī)生為論文共同通訊作者；阮丹云醫(yī)生、吳灝祥醫(yī)生、羅素霞醫(yī)生（河南省腫瘤醫(yī)院）、黃文雯醫(yī)生為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03781-w
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