基于 mRNA 的療法已經(jīng)徹底改變了從遺傳疾病到傳染病和惡性腫瘤等一系列疾病的治療方式。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）因其在新冠 mRNA 疫苗研發(fā)中的作用而得到證實(shí)，是目前唯一獲得臨床批準(zhǔn)的 mRNA 遞送載體，并在蛋白質(zhì)替代療法和基因編輯方面展現(xiàn)出顯著潛力。
然而，脂質(zhì)配方的 RNA 疫苗在臨床應(yīng)用中與人類劑量限制性全身炎癥反應(yīng)相關(guān)，導(dǎo)致許多副作用，包括疼痛、腫脹和發(fā)熱。與只需少量抗原就能引發(fā)強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的預(yù)防性 mRNA 疫苗不同，治療性 mRNA 需要多達(dá) 1000 倍的蛋白質(zhì)才能達(dá)到治療窗口。這種更高的要求可能會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)原性增強(qiáng)，并可能反過(guò)來(lái)通過(guò)激活內(nèi)源性 RNA 傳感器而降低 mRNA 轉(zhuǎn)染效率。此外，LNP 固有的反應(yīng)原性可能會(huì)加劇許多常與炎癥相關(guān)的慢性疾病的進(jìn)展，從而給使用 mRNA 療法治療慢性疾病帶來(lái)額外的挑戰(zhàn)。
因此，要想充分發(fā)揮 mRNA 作為治療藥物的全部潛力，關(guān)鍵在于提高 mRNA 的遞送效率，同時(shí)將反應(yīng)原性降至最低。
2025 年 7 月 14 日，北京大學(xué)藥學(xué)院苗蕾研究員聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院化學(xué)所呂雪光研究員，南方科技大學(xué)王澤峰教授及北京大學(xué)人民醫(yī)院副主任醫(yī)師丁晶，在 Nature communications 期刊發(fā)表了題為：Boosting RNA nanotherapeutics with V-ATPase activating non-inflammatory lipid nanoparticles to treat chronic lung injury 的研究論文。
可該研究開發(fā)了一種可霧化吸入的非炎性脂質(zhì)納米顆粒（NIF-LNP），通過(guò)激活 V-ATP 酶，增強(qiáng) RNA 納米療法治療慢性肺損傷。
脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是 mRNA 遞送的一種很有前景的平臺(tái)。然而，由于其反應(yīng)原性和遞送效果不佳，其在炎癥性肺部疾病中的應(yīng)用受到限制。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)將從天然產(chǎn)物庫(kù)中鑒定出的熊果酸（Ursolic Acid）納入一種可生物降解的陽(yáng)離子磷酰胺衍生脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配方中，開發(fā)出一種非炎性脂質(zhì)納米顆粒（non-inflammatory LNP，簡(jiǎn)稱為 NIF-LNP）。與含有可電離脂質(zhì) ALC-0315 的 LNP 相比，NIF-LNP 在肺部的蛋白質(zhì)表達(dá)水平增強(qiáng)了 40 倍，且未引起明顯的反應(yīng)原性。
進(jìn)一步全基因 CRISPR 篩選顯示，熊果酸能夠激活 V-ATP 酶復(fù)合物，一方面促進(jìn)內(nèi)體酸化，增強(qiáng)可電離脂質(zhì)與內(nèi)體膜的融合，加速 mRNA 的胞質(zhì)釋放；另一方面維持內(nèi)體穩(wěn)定，避免內(nèi)體膜大面積破裂，并招募 ESCRT 蛋白修復(fù)內(nèi)體損傷。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，使用 NIF-LNP 遞送細(xì)胞內(nèi)晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)基因 NR1D1 的 mRNA，在支氣管肺發(fā)育不良和特發(fā)性肺纖維化中顯示出顯著的治療效果。
為提高臨床可行性，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種凍干制劑，具有良好的霧化和凍干穩(wěn)定性，穩(wěn)定性可保持 90 多天，經(jīng)過(guò)霧化吸入后，在臨床前的小鼠、幼鼠和比格犬模型顯示出高效的 mRNA 轉(zhuǎn)染效果。
總的來(lái)說(shuō)，該研究開發(fā)的這種激活 V-ATP 酶的可霧化吸入的非炎性脂質(zhì)納米顆粒（NIF-LNP），為治療各種慢性炎癥性肺部疾病提供了一種可行策略。
北京大學(xué)藥學(xué)院苗蕾研究員、中國(guó)科學(xué)院化學(xué)所呂雪光研究員，南方科技大學(xué)王澤峰教授以及北京大學(xué)人民醫(yī)院副主任醫(yī)師丁晶（兼共同第一作者）為論文的通訊作者。沈陽(yáng)藥科大學(xué)博士生趙志強(qiáng)、北京大學(xué)藥學(xué)院博士生單新竹、北京大學(xué)藥學(xué)院博士生馬斌為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-61688-z
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