銅是從細菌和真菌到植物、動物以及人類生命活動的基本元素，作為必需酶的輔助因子，在生命活動中發(fā)揮著必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細胞內(nèi)銅離子的濃度通過主動穩(wěn)態(tài)機制保持在非常低的水平，一旦超過閾值，銅就會變得有毒，導(dǎo)致細胞死亡。
銅死亡（Cuproptosis）是于 2022 年發(fā)現(xiàn)的一種新型程序性細胞死亡方式，其發(fā)生機制與細胞內(nèi)銅離子穩(wěn)態(tài)失衡及蛋白質(zhì)脂?；^程的異常調(diào)控密切相關(guān)。具體而言，銅離子過載可導(dǎo)致線粒體三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶（例如 DLAT）的脂酰化修飾紊亂，引發(fā)線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，最終觸發(fā)獨特的細胞死亡通路。
銅死亡療法具有癌癥治療的巨大潛力，但這需要克服癌細胞對銅積累的抵抗機制，同時避免全身毒性。
2025 年 7 月 11 日，天津大學(xué)張育淼教授團隊在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表了題為：Covalent organic framework eliciting a click-based intracellular copper accumulation cascade for cuproptosis cancer therapy 的研究論文。
該研究開發(fā)了基于點擊化學(xué)的共價有機框架，引發(fā)細胞內(nèi)銅積累級聯(lián)反應(yīng)，抑制腫瘤細胞生長，實現(xiàn)放大的用于銅死亡癌癥治療。
在這項新研究中，研究團隊開發(fā)了一種銅死亡療法納米系統(tǒng)--P1+P2@COF@F127-D，僅利用內(nèi)源性銅通過級聯(lián)富集實現(xiàn)基于銅死亡的癌癥治療。該納米系統(tǒng)通過向癌細胞引入銅輸出抑制劑 DC_AC50 來啟動級聯(lián)反應(yīng)，該抑制劑會特異性地使癌細胞內(nèi)亞銅離子（Cu+）水平持續(xù)升高，通過阻斷銅的主要儲存和運輸途徑，導(dǎo)致不可逆的銅死亡。
具體來說，將谷氨酰胺酶-1（GLS1）的小分子抑制劑 C147 的兩種前藥 P1 和 P2 封裝在谷胱甘肽響應(yīng)型含二硫鍵的共價有機框架（ss-COF）中，得到 P1+P2@COF。DC_AC50 通過谷胱甘肽響應(yīng)型連接子與泊洛沙姆 127（F127）共價連接，得到的偶聯(lián)物 F127-DC_AC50（F127-D）隨后用于修飾 P1+P2@COF，得到水分散性 P1+P2@COF@F127-D 納米顆粒。當(dāng)這些納米顆粒被癌細胞攝取后，DC_AC50 和前藥得以釋放，DC_AC50 抑制癌細胞中過表達的 ATOX1 和 CCS 蛋白與亞銅離子（Cu+）的相互作用，導(dǎo)致游離的 Cu+ 積累，從而通過破壞三羧酸循環(huán)以誘導(dǎo)癌細胞銅死亡。另一方面，游離的 Cu+ 的存在觸發(fā)了 P1 和 P2 的 CuAAC 偶聯(lián)反應(yīng)，促進了 GLS1 抑制劑 C147 的原位合成，隨后顯著抑制了細胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的水平以及 GSH-Cu 復(fù)合物的形成。結(jié)果，GSH-Cu 復(fù)合物的減少進一步促進了 C147 的生成，形成了一個以"Cu+ 增加 - GLS1 抑制劑生成增加 - GSH 減少 - Cu+ 增加"為特征的自我強化反饋回路，通過基于內(nèi)源性銅的機制增強了抗癌效果。
在小鼠黑色素瘤模型中，P1+P2@COF@F127-D 表現(xiàn)出很高的抗腫瘤功效，且未顯示出明顯的全身毒性。
該研究的亮點：
1、細胞內(nèi)源性亞銅離子（Cu+）被利用來觸發(fā)細胞內(nèi)銅死亡；
2、在癌細胞中特異性觸發(fā)點擊化學(xué)以增強銅死亡；
3、設(shè)計了一種銅-谷胱甘肽級聯(lián)反應(yīng)，放大細胞內(nèi)的銅死亡效應(yīng)。
總的來說，該研究成功開發(fā)了一種基于共價有機框架（COF）的銅死亡療法納米系統(tǒng)，無需外源銅，利用內(nèi)源性銅引發(fā)銅-谷胱甘肽介導(dǎo)的細胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)，觸發(fā)細胞內(nèi)銅積累，抑制腫瘤細胞生長，從而實現(xiàn)放大的銅死亡癌癥治療。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00117-5
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