信達生物制藥集團（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域創(chuàng)新藥物的生物制藥公司，宣布在國際頂尖期刊《Nature Medicine》(影響因子58.7)發(fā)表創(chuàng)新型抗緊密連接蛋白 18.2（CLDN18.2） 抗體-依喜替康偶聯(lián)物（ADC） IBI343治療晚期胃或胃食管交界處腺癌(G/GEJ AC)的臨床I期研究數(shù)據(jù)。此次登上國際頂級學術(shù)舞臺，體現(xiàn)了國際學術(shù)界對其臨床價值的高度認可，標志著中國在抗腫瘤新藥研發(fā)上取得了又一重大成就?；谠摂?shù)據(jù)，IBI343已于2024年啟動一項國際多中心臨床III期研究（G-HOPE-001，NCT06238843），有望為晚期G/GEJ AC治療帶來高效低毒的新選擇。

       胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，2022年GLOBOCAN 統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示胃癌發(fā)病率及死亡率均高居所有惡性腫瘤的第五位。2022 年全球約有近 97萬新發(fā)病例，66萬死亡病例。中國胃癌每年新發(fā)病例35.9萬例，死亡病例近26.0萬例，分別占全球胃癌新發(fā)病例和死亡病例總數(shù)的37.0%和39.4%，存在極大的未滿足臨床需求。CLDN 18.2 是一種緊密連接蛋白，在正常生理狀態(tài)下，僅低表達于在胃粘膜上已分化的上皮細胞。但在多種腫瘤組織中高度表達，比如胃癌（60-80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30-50%）和肺癌（40-60%）等，靶向CLDN18.2 的單抗和ADC等精準靶向療法開辟了消化道腫瘤治療的新道路。

       本研究是一項國際多中心Ⅰ期臨床研究（NCT05458219），旨在評估IBI343在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性和初步療效。2022年10月26日至2024年6月30日期間，研究共納入116例晚期G/GEJ AC受試者（8例為劑量遞增階段，108例為劑量擴展階段）。

       IBI343在晚期胃癌中展現(xiàn)出了積極的腫瘤響應(yīng)和生存獲益

       研究分析了6mg/kg、8mg/kg兩個劑量組CLDN18.2高表達（定義為≥75%腫瘤細胞中CLDN18.2染色強度≥2+）可評估受試者的療效數(shù)據(jù)。

       · 6mg/kg劑量組（N=31）中，15例患者達到部分緩解 (PR)，包括9例已確認的PR和1例待確認。確認的客觀緩解率 (cORR)為 29.0%（95% CI：14.2-48.0），疾病控制率 (DCR) 為90.3%（95% CI：74.2-98.0）。在 9 例確認PR（cPR）的受試者中，中位緩解持續(xù)時間 (DoR) 為5.6個月 (95% CI: 2.8-7.0)。PFS 和 OS 的中位隨訪時間為10.6個月（95% CI：9.7-11.5），中位無進展生存期（PFS）為5.5個月，總生存期 (OS) 數(shù)據(jù)尚未成熟，目前的中位OS為10.8個月（95% CI：6.8-NC）。數(shù)據(jù)截止后，剩余1例PR受試者于2024年7月26日得到確認，cORR更新為32.3%（95% CI：16.7-51.4）。

       · 在8mg/kg劑量組（N=17）中，9例患者達到PR，其中8例得到確認。cORR為 47.1%（95% CI：23.0-72.2）, DCR為88.2%（95% CI：63.6-98.5）。在8例cPR的受試者中，中位DoR為5.7個月（95% CI：2.7-NC）。所有接受8mg/kg治療且CLDN18.2高表達受試者（N=19，包括1例劑量遞增組患者和18例劑量擴展組患者）中，PFS和OS的中位隨訪時間為8.1個月（95% CI：7.6-8.5）。中位PFS為6.8個月（95% CI：2.8-7.5），中位OS未達到。

       安全性方面， IBI343表現(xiàn)優(yōu)異

       · 所有受試者中（n=116，含8例劑量遞增階段受試者），66.4%（77/116）受試者發(fā)生≥3 級治療期間不良事件（TEAE）。最常見的≥3級TEAEs是中性細胞計數(shù)降低（28.4%）、白細胞計數(shù)降低（25.9%）和貧血（16.4%）。≥3級胃腸道不良事件極少，其中≥3級惡心發(fā)生率僅1.7%。未報告任意級別的間質(zhì)性肺疾病。治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療中可得到緩解，患者整體耐受良好。

       綜合藥代動力學、暴露-反應(yīng)、安全性和療效數(shù)據(jù)，研究最終確定IBI343的推薦劑量為6 mg/kg，為國際多中心III期研究的開展提供了支持，提示IBI343有望在未來成為晚期胃癌患者的治療新選擇。

       該文章的通訊作者、主要研究者，北京大學腫瘤醫(yī)院沈琳教授表示："繼化療、靶向和免疫時代之后，ADC開辟了消化道腫瘤治療的新道路。IBI343為新一代Fc沉默的抗CLDN18.2 ADC，在I期臨床研究觀察到令人鼓舞的臨床獲益和顯著較低的消化道毒性。非常期待IBI343對比標準治療的III期研究結(jié)果，并在未來最終改變臨床實踐，改變胃癌患者的治療模式，開啟精準治療的新篇章。"

       信達生物制藥集團腫瘤管線首席研發(fā)官周輝博士表示："晚期胃癌的治療手段存在巨大的未滿足的臨床需求。此次IBI343治療晚期胃及胃食管交界處腺癌的I期臨床研究結(jié)果在國際頂尖雜志《Nature Medicine》發(fā)表，進一步驗證了IBI343在晚期胃癌人群的臨床價值。我們將同全球研究者推進IBI343 國際多中心III期臨床研究（G-HOPE-001），為臨床診療提供全新的方向，惠及廣大胃癌患者。同時，我們也在進一步探索IBI343在胰腺癌等領(lǐng)域的治療潛力。"

       關(guān)于胃 /胃食管交界處腺癌

       胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，是全球范圍內(nèi)因癌癥導(dǎo)致死亡的主要原因之一。轉(zhuǎn)移性胃癌患者5年生存率不足 5%^[i]。中國、日本等是胃癌高發(fā)區(qū)^[ii]。目前，氟嘧啶和鉑類聯(lián)合治療的化療及免疫檢查點抑制劑治療是晚期轉(zhuǎn)移性胃癌患者的標準治療。系統(tǒng)性治療對晚期胃癌的療效有限，尤其對于三線及以上胃癌患者的預(yù)后通常較差，可選的治療手段少，預(yù)期生存較短，中位生存期約半年^[iii]。

       緊密連接分子家族成員 Claudin 是上皮緊密連接的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)和功能組分，其中緊密連接蛋白 18.2（CLDN18.2）通常埋藏在胃粘膜中，但惡性腫瘤的發(fā)生會導(dǎo)致緊密連接的破壞和腫瘤細胞表面 CLDN18.2 表位的暴露^[iv]。 CLDN18.2 在胃癌患者中表達率達 80%。

       關(guān)于 IBI343（抗CLDN18.2 ADC）

       IBI343是重組人源抗CLDN18.2 ADC，與表達CLDN18.2的腫瘤細胞結(jié)合后，可發(fā)生CLDN18.2依賴性ADC內(nèi)化，并釋放毒素藥物引起DNA損傷，導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。游離的毒素藥物也可以通過質(zhì)膜擴散到達并殺死相鄰的腫瘤細胞，因此IBI343也具有旁觀者效應(yīng)（bystander effect）。

       作為創(chuàng)新型TOPO1i型ADC，IBI343在臨床I期研究中展現(xiàn)出可控的安全性和令人鼓舞的療效性信號，目前正在胃癌和胰腺癌等瘤種上探索IBI343的治療潛力。

       目前，IBI343正在開展用于治療晚期胃/胃食管交界處腺癌的國際多中心III期臨床研究(G-HOPE-001，NCT06238843)；該適應(yīng)癥已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）納入突破性治療藥物（BTD）品種名單。

       IBI343還在開展用于治療晚期胰腺導(dǎo)管腺癌的國際多中心I期臨床研究（NCT05458219）；該適應(yīng)癥已獲FDA授予FTD和獲NMPA納入BTD品種名單。

       關(guān)于信達生物

       "始于信，達于行"，開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，是信達生物的使命和目標。信達生物成立于2011年，致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物，讓我們的工作惠及更多的生命。公司已有16個產(chǎn)品獲得批準上市，它們分別是信迪利單抗注射液（達伯舒^®），貝伐珠單抗注射液（達攸同^®），阿達木單抗注射液（蘇立信^®），利妥昔單抗注射液（達伯華^®），佩米替尼片（達伯坦^®），奧雷巴替尼片（耐立克^®）， 雷莫西尤單抗注射液（希冉擇^®），塞 普替尼膠囊（睿妥^®），伊基奧侖賽注射液（?？商K^®），托萊西單抗注射液（信必樂^®），氟澤雷塞片（達伯特^®），匹妥布替尼片(捷帕力^®)，己二酸他雷替尼膠囊（達伯樂^®），利厄替尼片（奧壹新^®），替妥尤單抗N01注射液（信必敏^®）和瑪仕度肽注射液（信爾美^®）。目前，同時還有2個品種在NMPA審評中，4個新藥分子進入III期或關(guān)鍵性臨床研究，另外還有15個新藥品種已進入臨床研究。

       公司已與禮來、羅氏、賽諾菲、Incyte和MD Anderson 癌癥中心等國際合作方達成30多項戰(zhàn)略合作。信達生物在不斷自研創(chuàng)新藥物、謀求自身發(fā)展的同時，秉承經(jīng)濟建設(shè)以人民為中心的發(fā)展思想。多年來，始終心懷科學善念，堅守"以患者為中心"，心系患者并關(guān)注患者家庭，積極履行社會責任。公司陸續(xù)發(fā)起、參與了多項藥品公益援助項目，讓越來越多的患者能夠得益于生命科學的進步，買得到、用得起高質(zhì)量的生物藥。截至目前，信達生物患者援助項目已惠及20余萬普通患者，藥物捐贈總價值36億元人民幣。信達生物希望和大家一起努力，提高中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對生命健康美好愿望的追求。