葡萄糖代謝是支撐腫瘤快速增殖的核心能量來(lái)源。近年來(lái)，靶向葡萄糖代謝（例如低碳水飲食）已成為抑制腫瘤生長(zhǎng)的一種很有前景的策略。
2025 年 7 月 15 日，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄺棟明教授、魏瑗副教授團(tuán)隊(duì)（吳財(cái)源博士、黃春祥博士、中山大學(xué)腫瘤防治中心勞向明主任醫(yī)師為共同第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exosomal TRAIL 的研究論文。
該研究系統(tǒng)揭示了葡萄糖限制通過(guò)外泌體-免疫調(diào)控軸影響肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的新機(jī)制，并提出了代謝與免疫聯(lián)合干預(yù)的潛在治療策略。這項(xiàng)研究也提示我們，極端低碳水飲食（過(guò)度控糖）會(huì)抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但也可能促進(jìn)腫瘤的肺轉(zhuǎn)移，因此，需要謹(jǐn)慎評(píng)估代謝干預(yù)策略的系統(tǒng)性影響。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了一個(gè)出人意料的悖論：盡管通過(guò)低碳水飲食或原位代謝受損導(dǎo)致的葡萄糖剝奪會(huì)抑制原發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)，但同時(shí)會(huì)通過(guò)肺巨噬細(xì)胞耗盡自然殺傷（NK）細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤的肺轉(zhuǎn)移。
從機(jī)制上來(lái)說(shuō)，葡萄糖剝奪會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激，激活 HRD1 催化 TRAIL 在 K63 位點(diǎn)的泛素化修飾，隨后通過(guò) ESCRT 復(fù)合體將其封裝入外泌體。這些外泌體攜帶的 TRAIL 釋放至肺部后，可誘導(dǎo) PVR+ 巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而通過(guò) PVR-TIGIT 信號(hào)軸耗竭肺部 NK 細(xì)胞，建立有利于腫瘤定植的免疫微環(huán)境。值得注意的是，阻斷 TIGIT 不僅能夠阻止葡萄糖剝奪所誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)移，還能增強(qiáng)其抗腫瘤效果。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，在臨床上，在 15 種癌癥類型中，低葡萄糖代謝與術(shù)后兩年內(nèi)更高的復(fù)發(fā)率相關(guān)。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，血漿外泌體中的 TRAIL 可作為預(yù)測(cè)肝癌術(shù)后腫瘤肺轉(zhuǎn)移的有效生物標(biāo)志物，優(yōu)于傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物，例如甲胎蛋白（AFP）和腫瘤尺寸，這些結(jié)果揭示了靶向葡萄糖代謝進(jìn)行干預(yù)的潛在風(fēng)險(xiǎn)和治療潛力。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
1、低碳水飲食或葡萄糖代謝受損，會(huì)促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移；
2、葡萄糖剝奪可形成以肺巨噬細(xì)胞為主的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境；
3、外泌體 TRAIL 使 PVR? 巨噬細(xì)胞極化，從而引發(fā)肺部 NK 細(xì)胞耗竭；
4、血漿外泌體 TRAIL 水平可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)術(shù)后早期肺轉(zhuǎn)移。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究系統(tǒng)性揭示了葡萄糖限制可通過(guò)外泌體-免疫調(diào)控軸重塑遠(yuǎn)端免疫環(huán)境、促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制，并提出了 TIGIT 通路作為聯(lián)合干預(yù)靶點(diǎn)，具有重要的基礎(chǔ)研究?jī)r(jià)值和臨床轉(zhuǎn)化潛力。這項(xiàng)研究也提示我們，在腫瘤防治中，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估代謝干預(yù)策略系統(tǒng)性影響--極端低碳水飲食（過(guò)度控糖）會(huì)抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但也可能促進(jìn)腫瘤的肺轉(zhuǎn)移。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00728-7
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