Cell：先導(dǎo)編輯+AI，全面解析ATM基因所有點(diǎn)突變的功能

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作者：王聰來源：生物世界

2025-07-16

大規(guī)模平行測序技術(shù)已徹底改變了遺傳疾病或癌癥的基因診斷，但意義未明突變（Variants of Uncertain Significance，VUS）數(shù)量不斷增加，仍是臨床遺傳學(xué)面臨的一大挑戰(zhàn)。

大規(guī)模平行測序技術(shù)已徹底改變了遺傳疾病或癌癥的基因診斷，但意義未明突變（Variants of Uncertain Significance，VUS）數(shù)量不斷增加，仍是臨床遺傳學(xué)面臨的一大挑戰(zhàn)。

對(duì)于像 ATM 基因或 BRCA1/2 這樣較大的基因，對(duì)其所有的意義未明突變（VUS）進(jìn)行全面試驗(yàn)評(píng)估，尤其具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)橐粋€(gè)基因的突變數(shù)量往往會(huì)隨著基因大小的增加而增加。在這些大片段基因中，ATM 基因突變尤其經(jīng)常被不同的臨床實(shí)驗(yàn)室做出不同的解讀。

ATM 基因的全稱是共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ataxia telangiectasia-mutated gene），它是調(diào)控 DNA 損傷應(yīng)答的關(guān)鍵基因，其編碼蛋白在 DNA 雙鏈斷裂時(shí)作為主開關(guān)分子以激活下游信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞周期檢查點(diǎn)與修復(fù)機(jī)制。ATM 基因最早在共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征（A-T）患者中發(fā)現(xiàn)，ATM 基因的純合功能缺失突變會(huì)導(dǎo)致該疾病，而其雜合功能缺失突變則表現(xiàn)出電離輻射敏感性和癌癥易感性。

近日，延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Functional assessment of all ATM SNVs using prime editing and deep learning 的研究論文。

該研究利用先導(dǎo)編輯（Prime Editing）和深度學(xué)習(xí)（Deep Learning）對(duì) ATM 基因所有可能的 27513 種單核苷酸突變（SNV）進(jìn)行了全面功能評(píng)估，并開發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)模型--DeepATM，能以前所未有的高精度預(yù)測 SNV 的功能效應(yīng)。

延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Functional assessment of all ATM SNVs using prime editing and deep learning 的研究論文。

共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因（ATM）是一個(gè)有著 63 個(gè)外顯子的大基因，在 DNA 損傷應(yīng)答中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其純合功能缺失突變會(huì)導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征，雜合功能缺失突變則會(huì)增加乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌和前列腺癌等多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)，并影響癌癥患者預(yù)后。

因此，對(duì) ATM 基因中所有可能的單核苷酸突變（SNV）進(jìn)行功能評(píng)估，在臨床上具有重要價(jià)值，可用于預(yù)測癌癥風(fēng)險(xiǎn)、診斷共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征、制定癌癥治療方案，以及預(yù)測攜帶 ATM 突變的癌癥患者的預(yù)后。

然而，解讀 ATM 基因突變的功能影響仍然頗具挑戰(zhàn)性，因?yàn)槠渲写蠖鄶?shù)屬于意義未明突變（VUS）。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)全面評(píng)估了 ATM 基因中所有可能的 27513 種單核苷酸突變（SNV）的功能。

通過使用先導(dǎo)編輯（Prime Editing）技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)在 PPAR 抑制劑奧拉帕利（Olaparib）存在的情況下，對(duì) 23092 個(gè) SNV 對(duì)細(xì)胞適應(yīng)性的影響進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)評(píng)估，從而確定了發(fā)揮關(guān)鍵作用的氨基酸殘基。

利用癌癥遺傳學(xué)數(shù)據(jù)和英國生物樣本庫（UK biobank）的數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些研究結(jié)果有助于評(píng)估癌癥風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后。研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步開發(fā)了一種深度學(xué)習(xí)模型--DeepATM，它能以前所未有的高精度預(yù)測其余 4421 個(gè) SNV 的功能效應(yīng)。

該研究的亮點(diǎn)：