7月9日，默沙東宣布與Verona Pharma（下稱"Verona"）達成協(xié)議，將通過子公司以每股107美元的價格收購Verona的美國存托股票（ADS），較其在納斯達克前一交易日收盤價溢價23%，較60日成交量加權(quán)平均價溢價39%，交易預(yù)計今年第四季度完成，總價值約達100億美元。金額之高，一舉成為今年生物醫(yī)藥領(lǐng)域第二大并購案，僅次于此前強生146億美元收購Intra-Cellular。

       通過此次收購，默沙東將獲得Verona的重磅呼吸病新藥Ohtuvayre（ensifentrine，恩司芬群）。這是一款針對磷酸二酯酶3和4（PDE3和PDE4）的first-in-class選擇性雙重抑制劑，可作為單藥或與現(xiàn)有類固醇療法聯(lián)用，用于治療慢性阻塞性肺?。–OPD，俗稱"煙肺"），也是二十多年來首 款新藥，自上市以來市場表現(xiàn)十分強勁，目前預(yù)計年銷售峰值已達數(shù)十億美元，其獨特的雙重機制和強大的市場潛力為本次重磅交易提供了強力支撐。

       圖1 默沙東宣布收購Verona

       百億買局

       默沙東瞄準"神藥第二"

       默沙東近年的重大交易基本以隔年一次的節(jié)奏推進。2021年以115億美元收購Acceleron及其肺動脈高壓（PAH）治療藥物Winrevair，2023年則以108億美元納入Prometheus及其晚期腸道疾病候選藥物PRA023，而本次收購?fù)瑯友永m(xù)了這種步調(diào)，以百億美金的成交金額創(chuàng)下了自2023年以來最大手筆。如此連番豪擲，遠不僅是以優(yōu)勢標的對自家管線做強力擴充，更是默沙東面對已然逼近的專利懸崖和增長停擺，為擺脫對王牌產(chǎn)品的過度依賴所做出的關(guān)鍵抉擇和戰(zhàn)略舉措。

       短期來看，本次交易將為默沙東帶來直接有力的營收增長。未來5年，生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)⒂瓉硇乱徊▽＠麘已碌狡诔?，其中不乏多款常年銷冠和主力選手，如此形勢下，各大藥企爭相瞄準擁有商業(yè)化產(chǎn)品的biotech，以更低風險和即時收益填補專利到期造成的營收鴻溝。現(xiàn)有增長主力中，占據(jù)默沙東營收近半壁江山的全球藥王Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）即將于2028年迎來專利到期，美國政府預(yù)計將在2026年根據(jù)IRA對該產(chǎn)品實施談判，一旦仿制藥上市，K藥銷售額預(yù)計暴跌30%-50%，默沙東或?qū)⒚媾R近150億美元的收入缺口。與此同時，第二大暢銷產(chǎn)品HPV疫苗Gardasil則直面來自中國國產(chǎn)疫苗的激烈競爭，萬泰生物的首 款國產(chǎn)疫苗定價499元，相較Gardasil9的1331元直接打了6折。至今年一季度，Gardasil中國市場銷售額暴跌約11億元，其余市場雖整體實現(xiàn)了14％的增長，該藥總銷售額仍然下降了41％。隨著支柱性產(chǎn)品相繼面臨不確定性，挖掘新的增長主力迫在眉睫。

       此時這款加速商業(yè)化的新藥的加入，就顯得格外關(guān)鍵。Ohtuvayre自2024年6月底獲批上市，市場表現(xiàn)一路走高，至年底便已實現(xiàn)4230萬美元銷售額，截至今年一季度，更是成倍飆升至7100萬美元，環(huán)比增長95%，開出處方量已達25000張，新患者啟動量環(huán)比增長超過25%，且其中60%的處方為續(xù)方，表明患者依從性和滿意度較高。而自去年8月至今，其商業(yè)化甚至還未滿一年，市場滲透力可謂驚人。根據(jù)SeekingAlpha預(yù)測，Ensifentrine的年峰值銷售額已達21~36億美元。如此強勁的市場表現(xiàn)，對默沙東的后續(xù)業(yè)績可以說是一針尤為適時的強心劑，有望成為其新的核心增長引擎。

       圖2 PDE3/PDE4雙重抑制劑Ohtuvayre

       而長期考量，Ohtuvayre則將顯著豐富默沙東的呼吸系統(tǒng)疾病管線，憑借出色的臨床價值和應(yīng)用前景，與PAH藥物Winrevair、呼吸道合胞病毒（RSV）預(yù)防藥物Enflonsia形成有效協(xié)同，推動構(gòu)建一個多元化、多機制的產(chǎn)品矩陣，推動呼吸管線向第三戰(zhàn)略支柱發(fā)展，打造更為堅固的競爭壁壘。

       關(guān)于未來交易，默沙東首席執(zhí)行官Robert Davis此前公開表示，"將會持續(xù)尋求10-150億美元的交易"，這位積極布局管線并購重構(gòu)的CEO明確表示，"對并購交易持開放態(tài)度"，只要目標合適，更大規(guī)模的交易仍有可能。

       全球首 創(chuàng)

       單獨給藥實現(xiàn)雙重療效

       根據(jù)權(quán)威指南《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GOLD 2025）介紹，COPD是一種異質(zhì)性、持續(xù)性肺部疾病，其特征是由氣道和/或肺泡異常導(dǎo)致的慢性呼吸道癥狀以及持續(xù)性、漸進性的氣流受限，居全球死因前列，致病機理復(fù)雜，主要與吸煙和長期暴露于空氣污染有關(guān)，俗稱"煙肺"。當前治療手段以3種吸入制劑為主，主要是擴張支氣管的長效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）和長效β2受體激動劑支氣管擴張劑（LABA），以及吸入性糖皮質(zhì)激素。

       作為首個用于COPD治療的新型吸入式機制藥物，Ohtuvayre是一款PDE3/PDE4小分子抑制劑，可同時作用于氣道平滑肌、炎癥細胞、支氣管上皮細胞，由此形成其兼具支氣管擴張和非甾體抗炎的獨特雙重機制：

       o支氣管擴張：通過選擇性抑制在平滑肌上表達較多的PDE3，舒張氣道平滑肌，使呼吸更加順暢

       o非甾體抗炎：通過抑制和炎癥反應(yīng)高度相關(guān)的PDE4，減輕呼吸道慢性炎癥

       這就直接彌補了當前COPD治療模式的一大缺陷，即通常繞不開的雙聯(lián)、三聯(lián)用藥，患者需要同時服用不同藥物類別的、具有多種作用機制的藥物（如支氣管擴張劑和吸入性皮質(zhì)類固醇），才能達到類似效果。通過在單一分子中融合雙重療效，Ohtuvayre由此形成了顯著的差異化優(yōu)勢，其通過標準噴射霧化器直接遞送至肺部的給藥方式，基于相對簡化的給藥操作，最大化藥物在肺部的暴露量、最小化與口服PDE抑制劑相關(guān)的全身性副作用，在療效和安全性之間取得了更好平衡。

       圖3 Ohtuvayre作用機制

       具體到臨床數(shù)據(jù)上，Ohtuvayre在肺功能方面的出色療效主要體現(xiàn)于兩項關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗ENHANCE-1和ENHANCE-2。這兩項隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗分別評估了該藥作為單一療法或作為LAMA或LABA的附加藥物在40 歲至 80 歲的中重度 COPD 患者中的療效和安全性。

       圖4 Ohtuvayre兩項Ⅲ期試驗核心數(shù)據(jù)

       結(jié)果顯示，兩項試驗中Ohtuvayre均達到主要終點，受試者的肺功能得到顯著改善。與安慰劑相比，Ohtuvayre在24周內(nèi)將COPD急性加重率降低36％-43％，惡化風險降低38%-42%，癥狀控制情況更加良好，在整個試驗過程中表現(xiàn)出良好的耐受性。

       此外，體外研究表明，Ohtuvayre還能刺激囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR），或?qū)⒂兄诟纳起ひ豪w毛清除功能并降低黏液粘度。對于伴有慢性支氣管炎的患者而言，這一特性可能帶來額外的臨床獲益。

       目前，Verona Pharma還在探索Ohtuvayre用于治療非囊性纖維化支氣管擴張、囊性纖維化和哮喘等適應(yīng)癥，并開發(fā)了Ensifentrine+LAMA（Nebulizer）固定劑量組合療法，以及ensifentrine吸入粉霧劑（DPI）和定量吸入氣霧劑（MDI），進一步加強其臨床應(yīng)用布局的拓展與深化。

       百億市場

       擁抱COPD的廣闊前景與挑戰(zhàn)

       由于吸煙率攀高，加之人口老齡化增加患病率，據(jù)Research Nester預(yù)測，2025年COPD市場預(yù)計達到235.4億美元，2024年全球市場規(guī)模超227億美元，年復(fù)合增長率約為4.6％，到2037年將超過407.3億美元。

       市場雖然廣闊，前路卻不好走。過往數(shù)十年，其治療鮮少實現(xiàn)作用機制上的真正突破性，大多數(shù)"新藥"只是將現(xiàn)有藥物類別進行組合，上演一場新瓶裝舊酒。但廣泛需求卻早已明確形成。在使用最大劑量的LAMA/LABA/ICS三聯(lián)療法后，仍有相當一部分患者的癥狀依然持續(xù)。以我國情況為例，現(xiàn)有方案治療下，COPD患者得到有效控制的比例甚至不足5%。

       重點還是在于研發(fā)難度大。對默沙東來說，這也不是其在COPD領(lǐng)域的第一次嘗試了，早年放棄開發(fā)的Setileuton、MK0873、SCH 351591等都是該適應(yīng)癥藥物，最終未能破局。如今引入Ohtuvayre，也意味著該司在COPD領(lǐng)域正式落下一子。

       如今，各家藥企也已先后實現(xiàn)突破，新晉入場的競爭對手包括賽諾菲2024年9月獲批的IL-4R單抗度普利尤單抗和GSK今年5月獲批的IL-5單抗美泊利珠單抗，蓄力搶占藍海份額。

       而國內(nèi)在研的PDE3/4抑制劑中，則有三款已進入臨床階段，分別是正大天晴的TQC3721、海思科的HSK39004和恒瑞醫(yī)藥的HRS-9821。

       其中，正大天晴的吸入混懸液劑型TQC3721是國內(nèi)研發(fā)進度最快的國產(chǎn)PDE3/4抑制劑，用于治療中重度慢性阻塞性肺病，目前位于全球進度第二。其IIa期臨床數(shù)據(jù)顯示其有同類最優(yōu)的潛力，預(yù)計2025年啟動治療慢阻肺?。–OPD）的Ⅲ期臨床。其吸入粉霧劑劑型也已處于治療COPD的1期臨床階段。海思科的HSK39004同樣開發(fā)了吸入混懸液和吸入粉霧劑兩種劑型，目前已登記Ⅱ期臨床研究。恒瑞醫(yī)藥的HRS-9821吸入混懸液則已在去年獲批臨床試驗?zāi)荆糜贑OPD維持治療。

       值得一提的是，優(yōu)銳醫(yī)藥（Nuance Pharma）于2021年獲得了Ensifentrine在大中華區(qū)臨床開發(fā)與商業(yè)化的獨家權(quán)利，目前在中國開展的COPDⅢ期臨床試驗（ENHANCE-CHINA）也已達成主要終點，實現(xiàn)了肺功能顯著改善，預(yù)計將在今年下半年向NMPA提交新藥申請。

       結(jié)語

       一年不到，已達數(shù)十億美元估值。默沙東大手一揮，再入重磅管線。面對將遇蠶食的市場份額，多方押注的默沙東能否突破重圍？背靠巨頭的研發(fā)和商業(yè)化能力，這枚機制獨特的商業(yè)新星又能否續(xù)寫K藥神話？我們期待后續(xù)表現(xiàn)。但無論如何，可以肯定的是，各家藥企爭相加速推進的臨床進展正在打破COPD治療僵局，為患者帶來更為有效的新選擇。

       主要參考文獻

       1. https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-verona-pharma-expanding-its-portfolio-to-include-ohtuvayre-ensifentrine-a-first-in-class-copd-maintenance-treatment-for-adults-and-expected-to-drive-growth-into-the-next-dec/

       2.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2025 Report.

       3.https://www.researchnester.com/cn/reports/chronic-obstructive-pulmonary-disease-market/7051

       4.https://www.fiercepharma.com/pharma/merck-sweetens-its-portfolio-10b-acquisition-verona-and-potential-copd-blockbuster-ohtuvayre

       5.https://www.fiercepharma.com/pharma/pressuring-mercks-gardasil-china-home-made-9-valent-hpv-vaccine-priced-60-discount

       6.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2025 Report.

       7.Anzueto, A., Barjaktarevic, I. Z., Siler, T. M., Rheault, T., Bengtsson, T., Rickard, K., & Sciurba, F. (2023). Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase Ill Trials (the ENHANCE Trials). Americannjournal of respiratory and critical care medicine, 208(4), 406-416. https://doi.org/10.1164/rccm.202306-0944OC

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