腺相關(guān)病毒（AAV）是目前最常用的體內(nèi)基因治療載體，已獲準用于治療包括色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮癥、杜氏肌營養(yǎng)不良癥和血友病等在內(nèi)的多種疾病。
這些人類基因療法的臨床成功取決于腺相關(guān)病毒（AAV）能否安全有效地轉(zhuǎn)導(dǎo)到多種組織。然而，劑量相關(guān)的毒性甚至死亡，以及高劑量相關(guān)的轉(zhuǎn)基因表達顯著減弱，促使人們深入理解 AAV 與宿主的相互作用的分子機制。
2025 年 7 月 14 日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蘇曉東教授、悉尼大學(xué) Charles G. Bailey、John E.J. Rasko 等作為共同通訊作者，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：An alternate receptor for adeno-associated viruses 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了一種腺相關(guān)病毒（AAV）的替代受體--AAVR2（CPD），其在缺乏 AAVR 的情況下，可恢復(fù) E 分支 AAV（包括 AAV8）的轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，并為未分類的 AAV11 和 AAV12 提供了一條獨立于 AAVR 的專屬進入通道。此外，研究團隊過表達了一個最小的功能性 AAVR2（miniAAVR2）以增強體內(nèi) AAV 轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而使低劑量的 AAV 也能達到相似的療效。
目前，腺相關(guān)病毒（AAV）的血清型可根據(jù)其衣殼的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)分為六個分支（A 至 F）。由于不同的血清型表現(xiàn)出不同的細胞/組織嗜性，因此可以靶向不同的組織/疾病群。腺相關(guān)病毒（AAV）不同血清型的一個主要區(qū)別在于其衣殼與宿主蛋白（包括調(diào)控轉(zhuǎn)導(dǎo)和組織嗜性的受體）的親和力。例如，AAV8 是一種廣泛用于人類基因治療的載體，其結(jié)構(gòu)與最早發(fā)現(xiàn)的血清型 AAV2 相似度達 94%，但在免疫原性、受體結(jié)合和組織嗜性方面存在差異。
在這項最新研究中，研究團隊報告了一種腺相關(guān)病毒（AAV）的替代受體--AAVR2，即羧肽酶 D（CPD），它與多血清型 AAV 受體（AAVR）不同。
AAVR2 能夠介導(dǎo) E 分支腺相關(guān)病毒（AAV）的轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括 AAV8，并且為未分類的 AAV11 和 AAV12 確定了一條獨特的不依賴 AAVR 的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。研究團隊通過冷凍電鏡（cryo-EM）表征了 AAV8 衣殼與 AAVR2 之間的直接結(jié)合，并確定了接觸的氨基酸殘基。研究團隊觀察到，AAV8 通過其可變區(qū) VIII 直接與 AAVR2 的羧肽酶樣結(jié)構(gòu)域-1 結(jié)合，并證明了缺乏 AAVR2 結(jié)合能力的 AAV 衣殼可通過生物工程改造與 AAVR2 相互作用。最后，研究團隊過表達了一個最小的功能性 AAVR2（miniAAVR2）以增強體內(nèi) AAV 轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而使低劑量的 AAV 也能達到相似的療效。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
總的來說，這項研究為 AAV 生物學(xué)提供了新見解，并為減少與 AAV 載體相關(guān)的劑量相關(guān)毒性提供了臨床可應(yīng)用的解決方案。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00692-0
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