體細(xì)胞干細(xì)胞，通常被稱為成體干細(xì)胞，通過穩(wěn)態(tài)更新維持組織，并通過再生反應(yīng)修復(fù)組織。因此，這些干細(xì)胞群體必須進(jìn)化出維持自身活力的機(jī)制，以適應(yīng)其維持的組織在不同生物體中的不同壽命。然而，隨著不同壽命的生物體的衰老，這些干細(xì)胞功能的衰退在組織穩(wěn)態(tài)受損以及對損傷或疾病的再生能力下降方面表現(xiàn)得十分明顯。
近日，加州大學(xué)洛杉磯分校、斯坦福大學(xué)和貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Cell 子刊Cell Stem Cell上發(fā)表了題為：Hallmarks of stem cell aging 的綜述論文。
該綜述系統(tǒng)性描述了可用來表征干細(xì)胞衰老的五個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志——1）靜息深度（depth of quiescence），2）自我更新傾向（self-renewal propensity），3）子代細(xì)胞命運(yùn)（fate of progeny），4）再生修復(fù)能力（resilience），5）群體異質(zhì)性（population heterogeneity）。并進(jìn)一步探討了這些標(biāo)志的變化如何導(dǎo)致干細(xì)胞功能的衰退。這些特征不僅為衰老過程提供了見解，而且為旨在恢復(fù)干細(xì)胞功能和延長組織健康壽命的治療策略提供了有前景的目標(biāo)。
隨著生物體的衰老，成體干細(xì)胞逐漸喪失維持組織穩(wěn)態(tài)和支持再生的能力。盡管與已分化的子代細(xì)胞相比，干細(xì)胞在一定程度上免受某些細(xì)胞衰老機(jī)制的影響，但它們?nèi)匀蝗菀资艿絻?nèi)在和外在壓力的影響。
在這篇綜述中，研究團(tuán)隊(duì)描述了可用來表征干細(xì)胞衰老的五個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志——1）靜息深度（depth of quiescence），2）自我更新傾向（self-renewal propensity），3）子代細(xì)胞命運(yùn)（fate of progeny），4）再生修復(fù)能力（resilience），5）群體異質(zhì)性（population heterogeneity）。
表征干細(xì)胞衰老的五個(gè)主要特征
這五個(gè)關(guān)鍵標(biāo)志，在干細(xì)胞從靜息狀態(tài)向分化階段推進(jìn)的經(jīng)典譜系進(jìn)程中發(fā)揮著核心調(diào)控作用，可用來表征干細(xì)胞的衰老，并進(jìn)一步探討了這些標(biāo)志的變化如何導(dǎo)致干細(xì)胞功能的衰退。這些標(biāo)志不僅為衰老過程提供了見解，而且為旨在恢復(fù)干細(xì)胞功能和延長組織健康壽命的治療策略提供了有前景的目標(biāo)。
年輕的干細(xì)胞功能
干細(xì)胞靜息狀態(tài)隨年齡變化而產(chǎn)生的改變
干細(xì)胞自我更新能力隨年齡的變化
年齡相關(guān)的干細(xì)胞子代命運(yùn)變化
干細(xì)胞異質(zhì)性隨年齡的變化
干細(xì)胞衰老的研究領(lǐng)域發(fā)展迅速，與更廣泛的衰老生物學(xué)領(lǐng)域取得的顯著進(jìn)展同步。如今，人們已從干細(xì)胞功能及其參與組織修復(fù)的環(huán)境層面，理解了老年人受損組織再生能力受損的表型特征。盡管該綜述重點(diǎn)關(guān)注了干細(xì)胞衰老的標(biāo)志，但局部和全身環(huán)境以及免疫系統(tǒng)隨年齡變化的改變顯然在所有再生過程中都發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
在干細(xì)胞衰老的研究中，其中一個(gè)挑戰(zhàn)在于缺乏對細(xì)胞年齡的分子定義。盡管包括各種“衰老時(shí)鐘”在內(nèi)的生物標(biāo)志物被用于評估體細(xì)胞的生物學(xué)年齡，但這些標(biāo)志物如何記錄細(xì)胞本身的年齡仍不清楚。近期的研究表明，干細(xì)胞的衰老速度可能與它們所處的組織不同。因此，可能有必要開發(fā)針對所考慮的干細(xì)胞群體的衰老生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物能夠記錄分化細(xì)胞與干細(xì)胞之間細(xì)胞年齡的差異。這種做法在針對能夠補(bǔ)充體細(xì)胞組織的干細(xì)胞開發(fā)衰老干預(yù)措施時(shí)可能會(huì)很有用。
細(xì)胞年齡缺乏明確的分子決定因素，這使得評估細(xì)胞的衰老及其“返老還童”變得困難。如上所述，有許多干預(yù)措施和治療方法能夠恢復(fù)衰老干細(xì)胞的年輕特性，但這些措施在多大程度上屬于真正的返老還童，將取決于定義年輕干細(xì)胞的分子和功能特征。到目前為止，評估不同組織中干細(xì)胞功能的常用方法是干細(xì)胞的增殖和分化能力，這通常通過堿基類似物的摻入、譜系追蹤和標(biāo)志物分析來測量。該領(lǐng)域當(dāng)前的挑戰(zhàn)和機(jī)遇包括開發(fā)復(fù)雜的體內(nèi)成像方法，直接在組織中可視化干細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化，以及人工智能方法。人工智能的出現(xiàn)為構(gòu)建干細(xì)胞的基礎(chǔ)模型和更通用的衰老時(shí)鐘提供了機(jī)會(huì)，包括空間衰老時(shí)鐘或基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)以外的模式（例如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、基于圖像等）的時(shí)鐘。這類機(jī)器學(xué)習(xí)模型，尤其是那些基于干細(xì)胞功能進(jìn)行訓(xùn)練的模型，應(yīng)當(dāng)特別擅長識別出適用于不同組織和物種的干細(xì)胞再生方法。
最后，由于衰老的干細(xì)胞可能在功能上得到增強(qiáng)而無需恢復(fù)到年輕時(shí)的分子狀態(tài)，因此，了解細(xì)胞“返老還童”干預(yù)措施的分子基礎(chǔ)以及衰老時(shí)鐘在評估這些干預(yù)措施中的價(jià)值將至關(guān)重要。此外，確定這些“返老還童”干預(yù)措施干預(yù)措施的持久性也將十分有趣，即它們能否永久性地增強(qiáng)干細(xì)胞的功能，以及它們對組織和生物體的整體影響。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00226-7
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