整合應(yīng)激反應(yīng)（Integrated Stress Response，ISR）是一種保守的應(yīng)激反應(yīng)，可維持真核細胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。調(diào)節(jié)整合刺激反應(yīng)（ISR）對包括病毒感染、癌癥和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的多種疾病具有治療潛力，但目前鮮有已知化合物能夠在無毒副作用的情況下實現(xiàn)這一調(diào)節(jié)。
2025 年 7 月 11 日，Broad 研究所 James Collins 教授、Integrated Biosciences 公司的 Felix Wong、Maxwell Wilson 等人在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Optogenetics-enabled discovery of integrated stress response modulators 的研究論文【1】。
該研究將光遺傳學技術(shù)用于藥物發(fā)現(xiàn)，開發(fā)了一個用于發(fā)現(xiàn)能夠選擇性調(diào)節(jié)整合刺激反應(yīng)（ISR）的化合物的光遺傳學平臺，篩選出了能夠選擇性消除在各種應(yīng)激壓力條件下具有高 ISR 的細胞的化合物，這些化合物在體外和小鼠體內(nèi)均表現(xiàn)出廣譜抗病毒活性。
Felix Wong 博士
Felix Wong，2019 年在哈佛大學獲得物理學博士學位，此后在 James Collins 教授進行博士后研究，2023 年底，作為第一作者，在 Nature 發(fā)表論文，利用 AI 發(fā)現(xiàn)了全新的抗生素類型【2】。2022 年，他作為聯(lián)合創(chuàng)始人創(chuàng)立了抗衰老公司 Integrated Biosciences，該公司致力于利用人工智能、合成生物學和光遺傳學開發(fā)下一代療法，以治療癌癥、阿爾茨海默病和糖尿病等年齡相關(guān)疾病，以及治療衰老本身。
在這項最新研究中，研究團隊展示了一個用于發(fā)現(xiàn)能夠選擇性調(diào)節(jié)整合刺激反應(yīng)（ISR）的化合物的光遺傳學平臺。
雙鏈 RNA 依賴的蛋白激酶 R（PKR）是整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）的關(guān)鍵傳感器之一，通常在病毒感染等應(yīng)激壓力下被激活。研究團隊使用光遺傳學誘導，模擬了病毒感染中 PKR 的自然激活和聚集，引發(fā)了 ISR 介導的細胞死亡，從而能夠?qū)?370830 種化合物進行高通量篩選，進而確定了在不同的細胞類型和應(yīng)激源中，在沒有細胞毒性的情況下增強細胞死亡的化合物。
機制研究表明，這些化合物可上調(diào)激活轉(zhuǎn)錄因子-4（ATF4），使細胞對壓力和細胞凋亡更敏感，并確定了 GCN2 為分子靶點。
此外，這些化合物還具有抗病毒活性，其中一種化合物在單純皰疹病毒感染小鼠模型中降低了病毒滴度。構(gòu)效關(guān)系和毒理學研究凸顯了優(yōu)化治療效果的機會。
該研究的亮點：
總的來說，這項研究展示了一種用于藥物發(fā)現(xiàn)的光遺傳學方法，并引入了具有治療潛力的 ISR 增效劑。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00690-7
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8
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