阿爾茨海默病（AD），是最常見的神經(jīng)退行性疾病，以認知能力逐漸衰退為特征，其與兩種蛋白在大腦中的異常聚集密切相關--tau 蛋白和 β-淀粉樣蛋白（Aβ）。其中，Aβ 蛋白聚集體在神經(jīng)元之間形成，而 tau 蛋白的纏結主要在神經(jīng)元內(nèi)部形成，相比 Aβ 蛋白，tau 蛋白的異常聚集與阿爾茨海默病的認知癥狀及嚴重程度之間的關聯(lián)更強。
這些 tau 蛋白聚集體主要形成具有成對原纖維有序核心的纖維，破壞這些纖維被認為是阿爾茨海默病的一種很有前景的治療策略。然而，這些 tau 蛋白纖維極其穩(wěn)定，目前還沒有能夠有效降解大腦中 tau 蛋白纖維的藥物或方法。
2025 年 7 月 9 日，加州大學洛杉磯分校侯珂博士作為第一作者兼共同通訊作者，在國際頂尖學術期刊 Nature 發(fā)表了題為：How short peptides disassemble tau fibrils in Alzheimer's disease 的研究論文。
該研究表明，D 型多肽自組裝為淀粉樣蛋白纖維，通過應力釋放導致阿爾茨海默病來源的 tau 蛋白纖維斷裂，整個過程不需要酶活性和外部能量源。這一發(fā)現(xiàn)為淀粉樣蛋白研究引入了一個新范式。這一精妙的機制見解不僅加深了對蛋白質(zhì)聚集動力學的理解，還激發(fā)了創(chuàng)新治療策略，為尋找有效的阿爾茨海默病治療方法注入了新的活力，也為攻克也為攻克其他淀粉樣蛋白聚集相關疾?。ɡ缗两鹕 ⒑嗤㈩D舞蹈癥）帶來了新工具，有望徹底改變神經(jīng)退行性疾病的治療格局。
侯珂博士
侯珂，2013 年本科畢業(yè)于蘭州大學，2019 年博士畢業(yè)于北京大學，此后在加州大學洛杉磯分校進行博士后研究，現(xiàn)為加州大學洛杉磯分校助理項目科學家（Assistant Project Scientist）。
與小分子相比，多肽類的解聚劑更具優(yōu)勢，包括具有更高的特異性和結合親和力。特別是，D 型多肽（D-peptide）已知比其對映體 L 型多肽（L-peptide）的免疫原性更低，在體外對蛋白酶的敏感性更低，在體內(nèi)也更不易降解。一項針對一種能解聚 Aβ 低聚物的 D 型多肽的 1 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，其安全性和耐受性良好。
此外，該團隊此前曾報道過 D 型多肽--D-TLKIVWC，能夠分解從阿爾茨海默病患者腦組織中提取的 tau 蛋白纖維（AD-tau），中和 tau 蛋白纖維的致病散播能力，并在阿爾茨海默病小鼠模型中改善行為缺陷。然而，其潛在的解聚機制仍不清楚，這為開發(fā)基于 D 型多肽的 tau 蛋白纖維解聚療法帶來了關鍵挑戰(zhàn)。
為了理解 D 型多肽對 tau 蛋白纖維的解聚機制，研究團隊設計并測試了一系列 D-TLKIVWX 多臺，它們僅在第七個氨基酸殘基上有所不同（X 代表不同的氨基酸）。這些 D 型多肽在體外解聚 tau 蛋白纖維的效果各不相同，其中，D-TLKIVWI（氨基酸序列為蘇氨酸、亮氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、色氨酸、異亮氨酸）的效果最佳。
D-TLKIVWX 以不同的效率將 AD-tau 解聚為無致病性的產(chǎn)物
研究團隊發(fā)現(xiàn)，D 型多肽組裝成淀粉樣蛋白樣（mock-amyloid）纖維對于阿爾茨海默病來源的 tau 蛋白纖維（AD-tau）的解聚是必不可少的。冷凍電鏡和原子力顯微鏡顯示，這些 D-TLKIVWX 組裝成的纖維具有右手螺旋結構，然而，當它們聚集在 AD-tau 纖維表面時，會被限制為 AD-tau 纖維的左手螺旋，從而在纖維內(nèi)產(chǎn)生扭曲應力。
通過高速原子力顯微鏡觀察到，D 型多肽組裝成的淀粉樣蛋白樣纖維與 AD-tau 纖維結合后的左手螺旋緊張狀態(tài)在轉(zhuǎn)變回右手螺旋的松弛狀態(tài)時所釋放的應力，足以破壞 tau 蛋白分子間的局部氫鍵，從而導致 AD-tau 纖維的斷裂，整個過程不需要酶活性和外部能量源。
D-TLKIVWX 解聚 AD-tau 的機制和能量來源
總的來說，這項開創(chuàng)性進展有望重塑阿爾茨海默病治療手段，揭開了 D 型多肽解聚及其穩(wěn)定的 tau 蛋白纖維的詳細機制，為尋找有效的阿爾茨海默病治療方法注入了新的活力，為攻克這一最棘手的神經(jīng)退行性疾病帶來了新的希望。
重要的是，D 型多肽的化學性質(zhì)穩(wěn)定、抗蛋白酶降解且生物相容性良好，還能夠突破血腦屏障發(fā)揮作用，同時不會引發(fā)有害的免疫反應。此外，這種通過自組裝特性引入應力來解聚纖維的作用，并不局限于 tau 蛋白，也為攻克其他淀粉樣蛋白聚集相關疾?。ɡ缗两鹕 ⒑嗤㈩D舞蹈癥）帶來了新工具，有望徹底改變神經(jīng)退行性疾病的治療格局。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09244-z
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