腫瘤細(xì)胞的代謝重編程與腫瘤進(jìn)展的若干過(guò)程密切相關(guān)，包括腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化啟動(dòng)、增殖和轉(zhuǎn)移，被認(rèn)為是癌癥的特征之一。代謝重編程提高了腫瘤細(xì)胞的適應(yīng)性，并賦予它們相對(duì)于其他細(xì)胞的選擇性?xún)?yōu)勢(shì)，從而增加了腫瘤細(xì)胞在應(yīng)激條件下存活的概率。反過(guò)來(lái)，這些代謝適應(yīng)使得癌細(xì)胞依賴(lài)于特定的代謝途徑，從而產(chǎn)生可進(jìn)行治療性探索的弱點(diǎn)。
基因突變是癌癥的主要驅(qū)動(dòng)因素，一些癌癥驅(qū)動(dòng)基因突變（例如 EGFR-L858R 和 BRAF-V600E）已成功開(kāi)發(fā)靶向治療藥物。然而，還有許多反復(fù)出現(xiàn)的癌癥驅(qū)動(dòng)基因突變（例如 CTNNB1、MYC 和 TP53）會(huì)產(chǎn)生缺乏小分子能高親和力結(jié)合的可及性疏水口袋的突變蛋白，因此被認(rèn)為是不可成藥靶點(diǎn)或難成藥靶點(diǎn)。
許多癌癥驅(qū)動(dòng)基因突變可導(dǎo)致代謝改變，因此，通過(guò)利用代謝依賴(lài)性間接靶向這些癌癥驅(qū)動(dòng)基因突變可能是一種有吸引力的癌癥治療策略。然而，針對(duì)癌細(xì)胞這些代謝脆弱性的系統(tǒng)性研究，仍顯不足。
近日，上?？萍即髮W(xué)劉雪松團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Cell Reports 上發(fā)表了題為：Precise metabolic dependencies of cancer through deep learning and validations 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種基于圖深度學(xué)習(xí)（Graph Deep Learning）的代謝脆弱性預(yù)測(cè)模型--DeepMeta，能夠基于轉(zhuǎn)錄組和代謝網(wǎng)絡(luò)信息準(zhǔn)確預(yù)測(cè)癌癥樣本的依賴(lài)代謝基因，可為那些具有不可成藥驅(qū)動(dòng)突變的癌癥提供代謝靶點(diǎn)。
癌細(xì)胞表現(xiàn)出代謝重編程以維持其增殖，這也產(chǎn)生了正常細(xì)胞中不存在的代謝弱點(diǎn)。雖然之前的一些研究確定了癌細(xì)胞中特定的代謝依賴(lài)性，但仍缺少系統(tǒng)性見(jiàn)解。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)基于圖深度學(xué)習(xí)（Graph Deep Learning）的代謝脆弱性預(yù)測(cè)模型--DeepMeta，該模型能夠基于轉(zhuǎn)錄組和代謝網(wǎng)絡(luò)信息準(zhǔn)確預(yù)測(cè)癌癥樣本的依賴(lài)代謝基因。
DeepMeta 的性能已通過(guò)獨(dú)立數(shù)據(jù)集得到了廣泛驗(yàn)證。研究團(tuán)隊(duì)使用 DeepMeta，通過(guò)癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)集，對(duì)"不可成藥"的癌癥驅(qū)動(dòng)性改變的代謝脆弱性進(jìn)行了系統(tǒng)性探索。值得注意的是，實(shí)驗(yàn)已證實(shí) CTNNB1 T41A 激活突變對(duì)嘌呤/嘧啶代謝抑制劑具有敏感性。從 TCGA 中預(yù)測(cè)出嘧啶代謝依賴(lài)性的患者對(duì)阻斷該嘧啶代謝途徑的化療藥物表現(xiàn)出顯著改善的臨床反應(yīng)。
該研究的亮點(diǎn)：
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究系統(tǒng)性地揭示了癌細(xì)胞的代謝依賴(lài)性，并為那些由基因突變驅(qū)動(dòng)的癌癥提供了代謝靶點(diǎn)，這些基因突變本身原本屬于不可成藥靶點(diǎn)。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00716-8
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
