在in-vivo CAR-T（體內(nèi)CAR-T）接連的大額公司并購之后。日前，世界頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》刊登了一篇文章，顯示一款體內(nèi)BCMA CAR-T治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的客觀緩解率（ORR）為100%。這下，體內(nèi)CAR-T的風(fēng)暴是藏不住了。
體內(nèi)BCMA CAR-T
圖片來源：參考資料1
這款體內(nèi)BCMA CAR-T是來自EsoBiotec與普瑞金聯(lián)合開發(fā)的ESO-T01，結(jié)合了EsoBiotec的工程化納米抗體慢病毒平臺ENaBL和普瑞金專利的抗BMCA的單域抗體。2025年3月，阿斯利康以10億美元的總金額收購了EsoBiotec，獲得了該資產(chǎn)。
ESO-T01是一款納米抗體靶向、免疫屏蔽的慢病毒載體，其攜帶人源化BCMA單域抗體CAR，用于體內(nèi)T細(xì)胞工程。
其為了避免慢病毒對哺乳動物細(xì)胞的廣譜嗜性，對水泡性口炎病毒糖蛋白G的關(guān)鍵殘基發(fā)生突變；病毒膜被設(shè)計(jì)為過表達(dá)CD47，從而抑制單核吞噬系統(tǒng)的吞噬作用；以及整合抗TCR納米抗體以實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞靶向。此外，敲除主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I 類基因，減少免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)。
CAR上游區(qū)域包含（由Chromatin Bioscience開發(fā)的）T細(xì)胞特異性合成啟動子，由抗BCMA單域抗體（重鏈可變域）、人CD8鉸鏈/跨膜結(jié)構(gòu)域、4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和CD3ζ活化結(jié)構(gòu)域（CN109134665B）組成。
ESO-T01在臨床前小鼠模型中顯示出良好的安全性和有效性。
這篇《柳葉刀》文章中展示了四名接受最低劑量ESO-T01治療的r/r MM患者的首次人體數(shù)據(jù)。值得注意的是，該研究也是首個(gè)用體內(nèi)CAR-T治療MM的人體研究。
可控的安全性
在這項(xiàng)由武漢協(xié)和醫(yī)院梅恒教授領(lǐng)銜的開放標(biāo)簽、單臂、劑量遞增1期臨床試驗(yàn)（NCT06691685）中，2024年11月19日-2025年1月20日，有4名成年（≥18歲）MM患者入組，經(jīng)過（根據(jù)國際骨髓瘤工作組緩解標(biāo)準(zhǔn)），經(jīng)確認(rèn)表達(dá)BCMA，至少接受過兩線先前治療并顯示疾病進(jìn)展或?qū)γ庖哒{(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑耐藥，且存在可測量疾病。
所有患者均接受單次靜脈輸注ESO-T01，初始劑量為2.0×108轉(zhuǎn)導(dǎo)單位，既往無血液分離和淋巴細(xì)胞耗竭。預(yù)先給予鹽酸異丙嗪進(jìn)行預(yù)防。盡管方案中未明確規(guī)定，雙氯芬酸鈉栓劑由臨床醫(yī)生酌情給予，以防止輸注后體溫急劇升高?；诨颊?的輸注后反應(yīng)，患者2-4在輸注前額外給予20 mg地塞米松。ESO-T01輸注后，所有患者均接受24小時(shí)心電圖監(jiān)測，并作為安全預(yù)防措施在最初48小時(shí)內(nèi)與他人隔離。該措施并非方案預(yù)先規(guī)定，而是出于對潛在交叉感染的擔(dān)憂而采取。
對所有患者評估細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），患者1、2、4觀察到3級CRS，患者3觀察到1級CRS。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在最初12小時(shí)內(nèi)急劇下降，隨后在輸注后48小時(shí)逐漸恢復(fù)。在第8-12天，所有患者均發(fā)生1級CRS，以發(fā)熱為特征，持續(xù)1-4天。IL-6和IL-10出現(xiàn)第二個(gè)峰值。值得注意的是，腦脊液中腫瘤負(fù)荷最高的患者4在第8天出現(xiàn)1級免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。CRS和ICANS均通過糖皮質(zhì)激素的給予得到完全控制。
輸注后出現(xiàn)3-4級血液學(xué)毒性，包括中性粒細(xì)胞減少（患者1、2和4）、白細(xì)胞減少（患者2和4）、血小板減少（患者3和4）和淋巴細(xì)胞減少（患者2、3和4），但大多數(shù)毒性在隨訪期間恢復(fù)至基線。患者2和4在28天內(nèi)出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)抗生素治療后得到控制。
輸注后，在患者的尿液、唾液和腦脊液中未檢測到病毒，外周血中的病毒滴度在前12小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，并在輸注后48小時(shí)降至幾乎檢測不到的濃度。值得注意的是，患者4表現(xiàn)出病毒滴度的最高峰，這與第1天的細(xì)胞因子升高相吻合。
輸注后淋巴細(xì)胞急劇減少，可能是由于T細(xì)胞被TCR納米抗體激活后從循環(huán)中遷移。早期的反應(yīng)很可能是由于病毒介導(dǎo)的急性免疫激活引起的，正如之前在靈長類動物中報(bào)道的那樣。CRS的發(fā)展與CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增一致。
ORR：100%
截至2025年4月1日，所有4名患者完成2個(gè)月隨訪，前2例完成3個(gè)月隨訪。
2例達(dá)到嚴(yán)格的完全緩解（sCR）：患者1在2個(gè)月時(shí)達(dá)到sCR，髓內(nèi)及髓外病灶完全消退；患者2在第28日達(dá)到sCR，病灶完全消退。
2例獲得部分緩解（PR）：患者3、4獲得PR，28日時(shí)腫瘤負(fù)荷縮小，骨髓微小殘留病灶（MRD）陰性。2個(gè)月隨訪時(shí)，患者3血清蛋白電泳及游離輕鏈濃度恢復(fù)正常，患者4指標(biāo)進(jìn)一步下降。
圖片來源：參考資料2
外周血中的CAR-T細(xì)胞首先在第4-8天檢測到，在第10-17天達(dá)到峰值，并在骨髓、腫瘤組織、胸腔積液和腦脊液中也可檢測到。
另外，值得注意的是，ESO-T01的起始劑量設(shè)定為人等效劑量的十分之一，根據(jù)小鼠體重有效劑量計(jì)算。盡管顯著低于先前在非人類靈長類動物中報(bào)道的具有良好耐受性的劑量（7.5×109轉(zhuǎn)導(dǎo)單位/公斤），但ESO-T01在輸注后0-28天產(chǎn)生最大的濃度和曲線下面積與idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel相當(dāng)。
小結(jié)
事實(shí)上，從2024年開始，體內(nèi)CAR-T就成為諸多MNC們的投資合作傾向選擇，包括艾伯維、阿斯利康、諾華、安斯泰來等。
除了MNC的入場之外，越來越多的科學(xué)證據(jù)也在證明體內(nèi)CAR-T具有積極的療效和安全性，同時(shí)基于體內(nèi)CAR-T更好的可及性，使得體內(nèi)CAR-T正在成為成為新的熱門方向。
參考資料：
1.In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma Xu, Jia et al. The Lancet, Volume 0, Issue 0
2.https://www.thelancet.com/cms/10.1016/S0140-6736(25)01030-X/attachment/f8098029-ec9b-4a3c-9f16-da80d4b27469/mmc1.pdf
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