PROTAC是一種新興的蛋白降解技術(shù)，通過招募細胞內(nèi)的E3泛素連接酶來實現(xiàn)對目標蛋白的催化降解。這種技術(shù)在癌癥治療中展現(xiàn)出巨大潛力，因為它能夠解決傳統(tǒng)藥物難以靶向的"不可成藥"目標。然而，PROTAC的臨床應用受到其系統(tǒng)性毒性、膜通透性差和生物利用度低等問題的限制。

       近日，ACS Omega期刊上公布了一篇名為"Prodrug Strategy for PROTACs: High Efficiency and Low Toxicity"的文章，系統(tǒng)地討論了PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）前藥策略的研究進展。

       文章標題

       該文章詳細介紹了PROTAC的基本原理、面臨的挑戰(zhàn)以及多種刺激響應型PROTAC前藥的設(shè)計和應用，旨在實現(xiàn)對目標蛋白的時空可控降解，以提高藥物的靶向性和減少系統(tǒng)性毒性。

       PROTAC的臨床應用受到其系統(tǒng)性毒性以及生物利用度欠佳的限制。為了解決這些問題，PROTAC前藥應運而生，作為一種能夠在特定目標組織中實現(xiàn)時空可控蛋白降解的策略。該方法利用多種刺激手段，包括光、酶以及免疫系統(tǒng)組分，來實現(xiàn)精準激活和局部作用。與此同時，為了提高成藥性，人們還開發(fā)了一些用于遞送PROTAC的系統(tǒng)，例如聚合物、偶聯(lián)物、白蛋白和脂質(zhì)體?？傮w而言，該文章討論了PROTAC的激活方法和優(yōu)化策略，下面就讓我們一起來了解一下。

       光控PROTAC

       科學家們巧妙地設(shè)計了光控PROTAC，通過光解籠或光異構(gòu)化基團，讓PROTAC在特定時間和空間內(nèi)被激活，從而實現(xiàn)對目標蛋白的精準降解。例如，Xue等人開發(fā)的光籠PROTAC（pc-PROTAC），在365nm紫外光的照射下，能夠高效選擇性地靶向降解BRD4蛋白。這種光控PROTAC不僅具有高穩(wěn)定性，還能實現(xiàn)多功能治療任務，為癌癥治療帶來了新的希望。

       光控PROTAC（pc-PROTAC1和pc-PROTAC3）的化學結(jié)構(gòu)及其在細胞和動物研究中的治療效果

       近紅外光激活的PROTAC

       然而，紫外光的組織穿透能力有限，難以用于深部腫瘤的治療。為了解決這一問題，科學家們轉(zhuǎn)向了近紅外光。近紅外光具有深組織穿透能力，能夠更好地到達腫瘤部位。Wang等人開發(fā)的近紅外光激活的納米形式PROTAC（NAP），在近紅外光的照射下，通過光動力療法（PDT）和BRD4降解實現(xiàn)協(xié)同治療。這種策略不僅提高了治療效果，還減少了對正常組織的損傷。

       近紅外光激活的納米形式方PROTAC（NAP）的體外評估、制備和表征

       放射治療觸發(fā)的PROTAC

       放射治療是癌癥治療的常用手段之一，其高能量的X射線能夠精確地殺死癌細胞。科學家們巧妙地將放射治療與PROTAC技術(shù)相結(jié)合，開發(fā)了放射治療觸發(fā)的PROTAC前藥（RT-PROTAC）。這種前藥在X射線的照射下被激活，能夠特異性地降解腫瘤細胞中的BRD2/3/4蛋白。這種策略不僅提高了治療的精準性，還減少了對正常組織的毒性。

       放射治療觸發(fā)的PROTAC（RT-PROTAC）的化學結(jié)構(gòu)和細胞實驗結(jié)果

       超聲激活的PROTAC

       超聲作為一種無創(chuàng)治療手段，具有強大的組織穿透能力?？茖W家們利用超聲激活的聲敏劑產(chǎn)生活性氧（ROS），開發(fā)了超聲激活的PROTAC前藥。這種前藥在超聲的激活下，能夠高效地降解目標蛋白，實現(xiàn)對腫瘤細胞的精準打擊，同時減少對正常組織的損傷。例如，liu等人開發(fā)的NPCe6+PRO，在超聲照射下，能夠通過產(chǎn)生活性氧（ROS）恢復對BRD4的降解活性，并抑制腫瘤生長。

       超聲激活的PROTAC（NPCe6+PRO）的化學結(jié)構(gòu)和細胞實驗結(jié)果

       酶響應型PROTAC

       腫瘤細胞的微環(huán)境與正常細胞存在顯著差異，其中某些酶的過表達為PROTAC的激活提供了新的思路。例如，NTR（硝基還原酶）在腫瘤細胞中過表達，科學家們設(shè)計了NTR響應型PROTAC，通過NTR識別和還原硝基咪唑籠來恢復PROTAC活性。這種策略能夠?qū)崿F(xiàn)對腫瘤細胞的選擇性降解，減少對正常細胞的毒性。

       NTR響應型PROTAC的化學結(jié)構(gòu)

       生物正交激活的PROTAC

       生物正交反應是一種不會干擾生物體內(nèi)正常生化過程的化學反應?？茖W家們利用這種反應開發(fā)了生物正交激活的PROTAC，通過特定的化學基團實現(xiàn)對PROTAC活性的精確控制。例如在與tetrazine反應后，BT-PROTAC能夠恢復對BRD4的降解活性，并顯著抑制腫瘤生長。這種策略不僅能夠?qū)崿F(xiàn)對目標蛋白的精準降解，還能夠減少藥物在體內(nèi)的非特異性分布，提高治療效果。

       生物正交激活的PROTAC（BT-PROTAC）的化學結(jié)構(gòu)和細胞實驗結(jié)果

       免疫調(diào)節(jié)型PROTAC

       免疫治療是近年來癌癥治療的熱門方向之一，通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊癌細胞?？茖W家們開發(fā)了免疫調(diào)節(jié)型PROTAC，如針對SHP2的納米PROTAC（NPRO），通過光動力療法和SHP2降解實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效果。例如在660nm光照射下，NPRO能夠通過光動力療法和SHP2降解誘導免疫反應，抑制腫瘤生長。這種策略不僅能夠直接殺死癌細胞，還能夠激活人體的免疫系統(tǒng)，增強免疫細胞對癌細胞的識別和攻擊能力。

       免疫調(diào)節(jié)型納米PROTAC（NPRO）的化學結(jié)構(gòu)和細胞實驗結(jié)果

       與不同配體結(jié)合的PROTAC

       為了進一步提高PROTAC的靶向性，科學家們將PROTAC與不同的配體結(jié)合，開發(fā)了一系列靶向性更強的PROTAC前藥。例如，抗體-PROTAC偶聯(lián)物能夠特異性地靶向癌細胞表面的抗原，實現(xiàn)對癌細胞的選擇性降解；葉酸偶聯(lián)PROTAC則能夠利用癌細胞對葉酸的高攝取能力，實現(xiàn)對癌細胞的精準靶向；核酸適配體-PROTAC偶聯(lián)物則能夠通過特異性結(jié)合癌細胞表面的蛋白質(zhì)，實現(xiàn)對癌細胞的精準打擊。

       抗體-PROTAC偶聯(lián)物（Ab-PROTAC）的化學結(jié)構(gòu)和作用機制

       葉酸偶聯(lián)的PROTAC（FA-S2-MS4048）的化學結(jié)構(gòu)

       核酸適配體-PROTAC偶聯(lián)物（APC）的化學結(jié)構(gòu)和細胞實驗結(jié)果

       酶催化與光敏PROTAC聯(lián)合治療

       突破腫瘤異質(zhì)性難題腫瘤內(nèi)部存在著不同的細胞群體，包括對傳統(tǒng)治療耐藥的癌癥干細胞（CSCs）。為了克服這一難題，Gao等人設(shè)計了一種集成了ROS激活和缺氧響應的PROTAC納米平臺（PGDAT@N），在671nm激光照射下，PGDAT@N能夠通過產(chǎn)生活性氧（ROS）和硝基還原酶催化反應，恢復對BRD4的降解活性，抑制腫瘤生長。

       用于區(qū)域限制性蛋白降解的PROTAC納米平臺（PGDAT@N）的化學結(jié)構(gòu)和作用機制

       此外，光免疫代謝協(xié)同治療也成為了研究的熱點。Zhang等人開發(fā)的半導體聚合物納米PROTAC（SPNpro），在近紅外光照射下，不僅能夠產(chǎn)生活性氧殺死腫瘤細胞，還能通過降解免疫抑制蛋白IDO，增強免疫細胞的活性。

       用于光免疫代謝協(xié)同治療的半導體聚合物納米PROTAC（SPNpro）的化學結(jié)構(gòu)和作用機制

       高效遞送系統(tǒng)

       盡管PROTAC具有巨大的潛力，但其高分子量和低溶解性限制了其在體內(nèi)的分布和療效。為此，科學家們開發(fā)了一系列高效的遞送系統(tǒng)，如聚合物偶聯(lián)的PROTAC前藥平臺。Zou等人基于PEG-b-PLGA二嵌段共聚物，開發(fā)了具有腫瘤靶向性的PROTAC前藥納米顆粒（RPG7 NPs），顯著提高了藥物的腫瘤積累和治療效果。

       聚合物偶聯(lián)的PROTAC前藥納米顆粒（RPG7 NPs）的化學結(jié)構(gòu)和作用機制

       脂質(zhì)體作為一種經(jīng)典的藥物遞送系統(tǒng)，也因其優(yōu)異的生物相容性和高載藥量被應用于PROTAC的遞送。Wang等人開發(fā)的脂質(zhì)體PROTAC（Lip@inS3-TEG-VL-TK），通過靶向腫瘤干細胞中的STAT3蛋白，實現(xiàn)了對腫瘤的精準治療。

       脂質(zhì)體PROTAC（Lip@inS3-TEG-VL-TK）的化學結(jié)構(gòu)和作用機制

       此外，自組裝的affibody-PROTAC偶聯(lián)物納米藥物（APCN）也為PROTAC的遞送提供了新的思路。Li等人開發(fā)的基于ZHER2:342 affibody的APCN，能夠在腫瘤微環(huán)境中快速釋放活性PROTAC，實現(xiàn)對腫瘤細胞的高效降解。

       自組裝的affibody-PROTAC偶聯(lián)物納米藥物（APCN）的化學結(jié)構(gòu)和作用機制

       白蛋白作為一種天然的藥物載體，因其優(yōu)異的生物相容性和在腫瘤組織中的積累特性，也被用于PROTAC的遞送。Cho等人開發(fā)的白蛋白結(jié)合型PROTAC（Alb-ECMal-PROTAC），通過白蛋白的主動和被動靶向作用，顯著提高了PROTAC在腫瘤組織中的積累和治療效果。

       白蛋白結(jié)合型PROTAC（Alb-ECMal-PROTAC）的化學結(jié)構(gòu)和作用機制

       結(jié)語

       該文為PROTAC前藥的設(shè)計和應用提供了全面的概述，強調(diào)了通過多種刺激響應型策略來提高PROTAC的治療效果和降低毒性的潛力。這些研究進展為開發(fā)新型、高效、低毒的癌癥治療藥物提供了重要的理論基礎(chǔ)和實踐指導。