眾所周知，久坐不動的生活方式是導(dǎo)致癌癥的一個主要風(fēng)險因素。而運動可降低患癌風(fēng)險、延長癌癥患者生存期并提高癌癥治療效果，因此被推薦作為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療手段。
運動可以抑制多種臨床前癌癥模型中的腫瘤生長，并增強免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效，但其潛在機(jī)制尚不清楚，尤其是在黑色素瘤中。觀察性研究顯示，運動能夠改變小鼠以及人類腸道微生物組的組成。環(huán)境因素（例如益生菌、抗生素和飲食）引發(fā)的腸道微生物群變化，對小鼠和人類癌癥的發(fā)生發(fā)展有著至關(guān)重要的影響。然而，運動引起的腸道微生物組變化是否在運動促進(jìn)抗腫瘤免疫的能力中發(fā)揮作用，此前從未得到過檢驗。
2025 年 7 月 9 日，匹茨堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合威斯康星大學(xué)麥迪遜分校、清華大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Exercise-induced microbiota metabolite enhances CD8 T cell antitumor immunity promoting immunotherapy efficacy 的研究論文。
該研究表明，運動通過誘導(dǎo)腸道微生物代謝產(chǎn)物甲酸鹽，增強 CD8 T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫，從而提高癌癥免疫治療效果。
論文通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授 Marlies Meisel 表示，我們早已知曉運動能夠增強癌癥免疫療法的效果，也知道運動能夠改變小鼠以及人類的腸道微生物組。而這項研究將這些點串聯(lián)起來，展示了運動引起的腸道微生物組變化如何通過甲酸鹽增強免疫系統(tǒng)并提高免疫療法的效果。這些發(fā)現(xiàn)為靶向腸道微生物組的新治療策略打開了大門。
運動可以提高免疫檢查點抑制劑（ICI）在黑色素瘤等癌癥中的治療效果；然而，運動介導(dǎo)的這種抗腫瘤效應(yīng)的具體機(jī)制，目前仍不清楚。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊在臨床前黑色素瘤模型中探索了運動、腸道微生物組和抗腫瘤免疫之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)了腸道微生物組在運動改善免疫檢查點抑制劑對黑色素瘤的治療效果方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，驅(qū)動這種抗腫瘤效應(yīng)的并不是腸道微生物本身，而是其代謝產(chǎn)物。他們使用一種名為 SLIDE 的機(jī)器學(xué)習(xí)工具，來分析代謝通路，進(jìn)而確定了腸道微生物的代謝產(chǎn)物甲酸鹽（formate）是關(guān)鍵因素。進(jìn)而提出了運動通過誘導(dǎo)腸道微生物代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗腫瘤功能并提高免疫檢查點抑制劑療效的新機(jī)制。
具體來說，運動能夠刺激腸道微生物的一碳代謝，提高代謝產(chǎn)物甲酸鹽的水平，進(jìn)而增強細(xì)胞毒性 CD8 T 細(xì)胞（Tc1）介導(dǎo)的免疫檢查點抑制劑（ICI）的抗腫瘤效果。研究團(tuán)隊進(jìn)一步證實，腸道微生物產(chǎn)生的甲酸鹽在體外足以增強 Tc1 細(xì)胞的命運，并在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤抗原特異性 Tc1 免疫。
從機(jī)制上來說，研究團(tuán)隊確定了，在體外，轉(zhuǎn)錄因子 Nrf2 是甲酸鹽驅(qū)動的 Tc1 功能增強的關(guān)鍵介質(zhì)，在體內(nèi)，Nrf2 也是運動介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)的關(guān)鍵參與者。
接下來，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，高產(chǎn)甲酸鹽的人體腸道微生物增強了腫瘤抑制作用并促進(jìn)強大的抗腫瘤 Tc1 免疫反應(yīng)，這表明了人體腸道微生物產(chǎn)生的甲酸鹽可作為增強的 Tc1 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫的潛在生物標(biāo)志物，并支持了其在驅(qū)動黑色素瘤抑制中的功能作用。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
總的來說，這項研究強調(diào)了腸道微生物在介導(dǎo)運動驅(qū)動的免疫檢查點抑制劑（ICI）治療增強中的關(guān)鍵作用，并確定了甲酸鹽是改善癌癥免疫治療的一個有前景的代謝靶點。這項研究為未來旨在開發(fā)結(jié)合運動和微生物代謝產(chǎn)物的治療策略的研究奠定了合理的機(jī)制基礎(chǔ)，以評估微生物來源的 Nrf2 激動劑（例如甲酸鹽）在免疫檢查點抑制劑耐藥的癌癥患者中的臨床抗腫瘤療效。
最后，論文通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授 Marlies Meisel 表示，鑒定出一種能夠模擬運動的抗腫瘤效果的特定細(xì)菌代謝產(chǎn)物真的非常令人興奮。未來，甲酸鹽或許可以作為一種輔助療法，用來提高免疫檢查點抑制劑對于免疫檢查點抑制劑無響應(yīng)患者的療效。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00684-1
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