鐵死亡（ferroptosis）是一種受調(diào)控的新型程序性細(xì)胞死亡形式，其特征在于鐵依賴性的磷脂過(guò)氧化，且與多種肝臟疾病密切相關(guān)。盡管共價(jià)抑制劑因其高效力和持久作用而備受關(guān)注，但目前尚無(wú)針對(duì)鐵死亡的特異性共價(jià)抑制劑。
2025 年 7 月 8 日，江南大學(xué)無(wú)錫醫(yī)學(xué)院/合肥綜合性國(guó)家科學(xué)中心大健康研究院黃億研究員、江南大學(xué)無(wú)錫醫(yī)學(xué)院馬寅初副教授等，在 Cell 子刊 Cell Chemical Biology 上發(fā)表了題為：Covalent inhibition of ACSL4 alleviates ferroptosis-induced acute liver injury 的研究論文。
ACSL4 是脂質(zhì)代謝中的關(guān)鍵酶，在脂質(zhì)過(guò)氧化物的合成中發(fā)揮著重要作用。ACSL4 的異常激活會(huì)引發(fā)鐵死亡，因此，ACSL4 成為鐵死亡相關(guān)疾病的重要治療靶點(diǎn)。盡管其意義重大，但針對(duì) ACSL4 抑制劑的研究，尤其是共價(jià)抑制劑的研究仍十分有限。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)虛擬篩選和機(jī)制研究，確定了羅西替尼（Rociletinib，簡(jiǎn)稱ROC，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的 EGFR 抑制劑）是一種強(qiáng)大的鐵死亡抑制劑。
該研究表明，ROC 與 ACSL4 蛋白的第 170 位半胱氨酸共價(jià)結(jié)合，抑制其酶活性，從而抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和后續(xù)的鐵死亡。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ROC 能夠有效減輕小鼠模型中由鐵死亡介導(dǎo)的急性肝損傷。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)確立了 ROC 作為直接靶向 ACSL4 的靶向共價(jià)抑制劑，通過(guò)抑制 ACSL4 酶活性來(lái)抑制鐵死亡，考慮到 ROC 是一種已經(jīng)入臨床試驗(yàn)階段的候選藥物，這一發(fā)現(xiàn)為鐵死亡相關(guān)疾病提供了有前景的治療策略。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(25)00199-0
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