在人類(lèi)對(duì)抗癌癥的漫長(zhǎng)征程中，百利天恒有望留下極為濃重的一筆。這一筆，暫時(shí)由雙抗ADC書(shū)寫(xiě)。從2024年下半年進(jìn)入雙抗時(shí)代以來(lái)，創(chuàng)新藥研發(fā)的歷史車(chē)輪已經(jīng)行駛至雙抗ADC的岔路口。我們剛剛見(jiàn)證了由三生制藥巨額BD開(kāi)創(chuàng)的PD-L1/VEGF雙抗熱潮，不曾想雙抗ADC這么快來(lái)到眼前，雙抗ADC的新時(shí)代大門(mén)就要開(kāi)啟。

       能否成為導(dǎo) 火索？

       近日，百利天恒宣布其全球首 創(chuàng)（First-in-class）、新概念（New concept）且唯一進(jìn)入III期臨床階段的EGFR×HER3雙抗ADC倫康依隆妥單抗（Iza-bren，BL-B01D1）在治療鼻咽癌的III期臨床試驗(yàn)期同時(shí)達(dá)到客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）兩項(xiàng)主要終點(diǎn)。

       這一里程碑事件不僅標(biāo)志著全球首個(gè)雙抗ADC完成III期臨床驗(yàn)證，更象征著中國(guó)創(chuàng)新藥企從跟隨者蛻變?yōu)槿蚰[瘤治療領(lǐng)域的領(lǐng)跑者。

       倫康依隆妥單抗可以說(shuō)集合了當(dāng)前創(chuàng)新藥研發(fā)中關(guān)于雙抗和ADC設(shè)計(jì)的所有巧思。

       大分子抗體部分，倫康依隆妥單抗采用的是百利天恒基于其SEBA技術(shù)平臺(tái)自主研發(fā)的重組人源雙特異性抗體SI-B001，可同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的EGFR×EGFR同源二聚體和EGFR×HER3異源二聚體，阻斷EGFR及HER3與其各自配體的結(jié)合，從而進(jìn)一步阻斷EGFR和HER3及其下游通路的藥理活性，實(shí)現(xiàn)抑制和殺傷腫瘤的目的。

       小分子部分為ED04，是百利天恒基于小分子毒素技術(shù)平臺(tái)合成的、具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的喜樹(shù)堿類(lèi)似物，是一種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。ED04可以與拓?fù)洚悩?gòu)酶I和DNA形成的復(fù)合物結(jié)合，使斷裂的DNA鏈不能重新接合，阻止DNA復(fù)制和RNA合成從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，為細(xì)胞周期S期特異性藥物。ED04通過(guò)破壞DNA結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷。

       Payload部分為百利天恒基于自身的全鏈條一體化ADC藥物研發(fā)核心技術(shù)平臺(tái)自主研制的Ac接頭。較之于市面上常見(jiàn)的Mc接頭，Ac接頭具有更好的穩(wěn)定性，能有效避免藥物分子的脫落，保證毒素在體內(nèi)循環(huán)中的穩(wěn)定性。采用Ac接頭與抗體偶聯(lián)形成的倫康依隆妥單抗具有更佳的親水性，同時(shí)不易聚集，在體內(nèi)具有更高的安全性和抗腫瘤活性。

倫康依隆妥單抗作用機(jī)制

來(lái)源：國(guó)投證券研報(bào)

       這種雙靶點(diǎn)協(xié)同作用機(jī)制使倫康依隆妥單抗能夠克服傳統(tǒng)EGFR靶向治療后因HER3上調(diào)引起的耐藥問(wèn)題，臨床前研究顯示其療效優(yōu)于EGFR單抗和HER3單抗聯(lián)用方案

       正是這種科學(xué)創(chuàng)新，不僅獲得了BMS高達(dá)84億美元BD的肯定，也使其從全球800余款在研ADC藥物中脫穎而出，成為首個(gè)完成III期臨床驗(yàn)證的雙抗ADC。

       目前倫康依隆妥單抗正在中國(guó)和美國(guó)進(jìn)行約40余項(xiàng)用于治療肺癌、乳腺癌、頭頸鱗癌、鼻咽癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、膽道癌、尿路上皮癌及婦科癌癥等多種腫瘤       類(lèi)型的臨床試驗(yàn)。在國(guó)內(nèi)已啟動(dòng)9項(xiàng)III期臨床，BMS已在海外啟動(dòng)1項(xiàng)II/III期臨床。

       倫康依隆妥單抗的成功，對(duì)整個(gè)雙抗ADC賽道來(lái)說(shuō)，是一劑強(qiáng)烈的助推劑。那么，當(dāng)前的雙抗ADC賽道是一種什么樣的競(jìng)爭(zhēng)格局？

       時(shí)代參與者

       雙抗ADC代表了腫瘤靶向治療領(lǐng)域最 具顛覆性的技術(shù)突破之一，其設(shè)計(jì)理念通過(guò)雙重靶向機(jī)制解決了傳統(tǒng)抗癌藥物的根本性局限。

       傳統(tǒng)單抗ADC在臨床上面臨兩大關(guān)鍵挑戰(zhàn)：腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致單一靶點(diǎn)難以覆蓋所有癌細(xì)胞亞群，以及長(zhǎng)期用藥引發(fā)的耐藥性問(wèn)題。雙抗ADC通過(guò)將兩種不同的靶向機(jī)制與高效細(xì)胞毒性載荷整合于單一分子中，有望實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的效果。

       雙抗ADC分為兩大類(lèi)，一類(lèi)是雙靶點(diǎn)（Dual-target）ADC，針對(duì)兩個(gè)不同的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的ADC，來(lái)提高藥物的打擊范圍，如百利天恒的倫康依隆妥單抗；另一類(lèi)是雙表位（Dual-epitope）ADC，即針對(duì)同一靶點(diǎn)上不同表位的雙特異性ADC，如康寧杰瑞的JSKN003，可以雙重阻斷HER2相關(guān)信號(hào)通路，增強(qiáng)多個(gè)HER2受體結(jié)合和內(nèi)吞。

       雙抗ADC的核心優(yōu)勢(shì)在于其三重協(xié)同作用機(jī)制。

       首先，雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)可顯著增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性識(shí)別能力，降低脫靶毒性；其次，雙抗結(jié)構(gòu)能促進(jìn)兩個(gè)靶點(diǎn)的協(xié)同內(nèi)吞作用，提高毒素分子進(jìn)入細(xì)胞的效率；最后，針對(duì)通路相關(guān)靶點(diǎn)的同步阻斷可抑制代償性耐藥通路的激活。

       作為抗癌藥物研發(fā)的前沿領(lǐng)域，雙抗ADC正展現(xiàn)出超越傳統(tǒng)療法的巨大潛力，正在已成為全球頂尖藥企競(jìng)相布局的戰(zhàn)略制高點(diǎn)。

       據(jù)藥渡數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)，進(jìn)入臨床階段的雙抗ADC共19款，中國(guó)藥企占據(jù)其中13款。

全球范圍內(nèi)進(jìn)入臨床階段的雙抗ADC

來(lái)源：東吳證券

       除了百利天恒，康寧杰瑞雙抗ADC同樣進(jìn)度領(lǐng)先。

       JSKN003為新型靶向HER2雙表位的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是首個(gè)進(jìn)入III期臨床的HER2雙抗ADC。2025年12月，JSKN003另外一項(xiàng)III期臨床研究，用于對(duì)比研究者選擇化療治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌的IND也獲得批準(zhǔn)。這款HER2雙抗ADC已在2024年9月被石藥集團(tuán)以最高達(dá)30.8億元人民幣，包括4億元首付款、3億元開(kāi)發(fā)里程碑付款的代價(jià)拿下。

       康寧杰瑞的另外一款雙抗ADC在研JSKN016可同時(shí)靶向HER3和TROP2，治療晚期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥II期臨床已獲批，用于晚期惡性實(shí)體瘤治療的I期正在中國(guó)開(kāi)展。

       正大天晴的HER2雙抗ADC在研TQB2102，靶向HER2的ECD2與ECD4表位，2024年8月進(jìn)入III期臨床，成為全球第三款進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段的雙抗ADC。TQB2102的抗體端采用非對(duì)稱(chēng)型結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，同步結(jié)合HER2的ECD II/IV結(jié)構(gòu)域，顯著提升腫瘤選擇性及內(nèi)吞效率，增強(qiáng)抗腫瘤活性；可裂解連接子采用酶裂解型連接子，高效裂解釋放毒素，保留“旁觀者效應(yīng)”，擴(kuò)大對(duì)異質(zhì)性腫瘤的殺傷范圍；藥物抗體比（DAR）優(yōu)化至5.8-6.0，搭配拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑毒素，降低毒性。其他多項(xiàng)關(guān)鍵研究也同步推進(jìn)中，包括HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等HER2相關(guān)惡性腫瘤。

       根據(jù)正大天晴在2025年ASCO會(huì)議公布的數(shù)據(jù)顯示：TQB2102單藥8周期組總病理完全緩解（tpCR）率達(dá)73.1%，中位隨訪時(shí)間為7.16個(gè)月。其中6mg/kg劑量組tpCR率達(dá)76.9%，超越當(dāng)前化療聯(lián)合雙靶標(biāo)準(zhǔn)療法（56%-66%）及同類(lèi)ADC藥物歷史數(shù)據(jù)。

       映恩生物的EGFR/HER3雙抗ADC藥物DB-1418是百利天恒倫康依隆妥單抗的直接競(jìng)品。在非頭對(duì)頭研究中，與倫康依隆妥單抗對(duì)比療效上，甚至更勝一籌，只不過(guò)臨床進(jìn)度尚處于I/II期。DB-1418的核心適應(yīng)癥設(shè)計(jì)為解決奧希替尼耐藥（如C797S突變）的未滿足需求，覆蓋EGFR/HER3共表達(dá)的乳腺癌、胃腸道癌、腎細(xì)胞癌等。2025年6月啟動(dòng)I/II期試驗(yàn)，評(píng)估單藥及聯(lián)合療法在晚期實(shí)體瘤中的安全性、耐受性及抗腫瘤活性。

       2025年1月，Avenzo以最高總交易額12億美元，包括5000萬(wàn)美元首付款和11.5億美元里程碑付款的代價(jià)拿下DB-1418。

       普米斯生物的EGFR/c-MET雙特異性抗體藥物PM1080早早就被翰森制藥拿走了大中華區(qū)權(quán)益，首付款5000萬(wàn)元人民幣，里程碑付款最高可達(dá)14.18億元人民幣。2024年3月，雙方再次深化合作，翰森制藥拿下PM1080的全球獨(dú)家許可，交易總額合計(jì)不超過(guò)50億元人民幣。

       PM1080/HS-20117采用不對(duì)稱(chēng)IgG樣結(jié)構(gòu)，一條鏈靶向EGFR，另一條鏈靶向c-MET，通過(guò)電荷修飾（KIH技術(shù)）穩(wěn)定組裝；去巖藻糖化Fc段可增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC），目前處于臨床I期階段。

       除上述領(lǐng)先或已BD產(chǎn)品外，早期臨床管線呈現(xiàn)百花齊放態(tài)勢(shì)。

       雙靶點(diǎn)組合中，信達(dá)生物的PD-L1/TROP2、百奧賽圖的B7H3/DLL3創(chuàng)新性十足；雙表位設(shè)計(jì)包括了軒竹生物的c-MET雙表位XZP-KM501、信達(dá)生物/金賽藥業(yè)的FRα雙表位等；非傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)如維立志博LBL-058（DLL3×CD3 TCE-ADC）整合T細(xì)胞招募與毒素殺傷功能，開(kāi)創(chuàng)免疫協(xié)同新機(jī)制。

       結(jié)語(yǔ)

       雙抗ADC賽道已進(jìn)入商業(yè)化前夜，中國(guó)創(chuàng)新藥企憑借前瞻性布局、技術(shù)創(chuàng)新與全球化戰(zhàn)略，正引領(lǐng)全球腫瘤治療的范式變革。但迭代還遠(yuǎn)未結(jié)束，新靶點(diǎn)、新機(jī)制雙抗ADC正在持續(xù)涌現(xiàn)：康弘藥業(yè)KH815引領(lǐng)的雙毒素ADC有望解決腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性耐藥、宜聯(lián)生物TMALIN平臺(tái)突破傳統(tǒng)內(nèi)吞限制拓展至膜蛋白靶點(diǎn)、維立志博LBL-058（DLL3×CD3 TCE-ADC）開(kāi)創(chuàng)T細(xì)胞招募與毒素殺傷協(xié)同模式......在人類(lèi)對(duì)抗癌癥的武器庫(kù)不斷升級(jí)的同時(shí)，中國(guó)力量已成為這場(chǎng)變革的核心引擎。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

       參考資料