中國(guó)生物制藥經(jīng)過(guò)僅10年的快速發(fā)展，梯度已經(jīng)逐漸成型，以信達(dá)和百濟(jì)為首的新貴已經(jīng)已經(jīng)成功上岸，以康方為代表的biotech也在逐步發(fā)展壯大，當(dāng)然也有一些在創(chuàng)新藥發(fā)展之初的成立biotech還在生死邊緣掙扎。不同的起點(diǎn)，不同的策略，不同的執(zhí)行力最終導(dǎo)致了biotech不同的命運(yùn)。如今，信達(dá)和百濟(jì)早已不滿(mǎn)足于國(guó)內(nèi)的發(fā)展，而是放眼全球，信達(dá)甚至要于2030年躋身全球一流生物制藥公司。最近兩家公司先后召開(kāi)了開(kāi)發(fā)者日會(huì)議，無(wú)一例外都將雙抗及雙抗ADC作為未來(lái)重要發(fā)展方向之一。
6月28日，信達(dá)生物召開(kāi)了腫瘤研發(fā)日，這也是其在時(shí)隔四年后信達(dá)再次召開(kāi)研發(fā)日。今年的主題是："新一代IO和新一代ADC"，借此全新的平臺(tái)，從而重塑腫瘤治療格局。當(dāng)然，信達(dá)的野心并不止于此，其希望在2030年躋身全球一流生物制藥公司。
信達(dá)新一代IO是以現(xiàn)在領(lǐng)先的IBI363為基礎(chǔ)，并擴(kuò)展到靶向CD3激活T細(xì)胞的雙抗/三抗，靶向激活NK的三抗，以及靶向結(jié)合T細(xì)胞和NK細(xì)胞的IL-12v等雙抗。
IBI363的開(kāi)發(fā)可謂是打破了IL-2靶點(diǎn)的認(rèn)知，其不同于傳統(tǒng)的IL-2Rβγ偏向，而是IL-2Rα偏向。該設(shè)計(jì)使得其可能其在外周激活Treg細(xì)胞，進(jìn)而避免系統(tǒng)的激活免疫細(xì)胞，而IL-Rα偏向又可以激活正在發(fā)揮抗腫瘤的PD-1+CD25+CD8+細(xì)胞，而不是無(wú)法抑制腫瘤的其它T細(xì)胞。該設(shè)計(jì)已經(jīng)在臨床中逐步得到驗(yàn)證，并且已經(jīng)在多個(gè)腫瘤中取得的不錯(cuò)的療效，包括黑色素瘤，結(jié)直腸癌，NSCLC等；
除了目前領(lǐng)先的IBI363，信達(dá)生物也開(kāi)發(fā)了靶向BCMA/GPRC5D/CD3三抗，目前強(qiáng)生該靶點(diǎn)的三抗數(shù)據(jù)已經(jīng)披露，其療效直逼CAR-T療法，也證實(shí)了三抗在血液瘤中的潛力。信達(dá)基于Sanbody平臺(tái)開(kāi)發(fā)的IBI3003在臨床前療效中，甚至強(qiáng)于強(qiáng)生的三抗，并且在BCMA和GPRC5D低表達(dá)腫瘤中展現(xiàn)了良好的療效，對(duì)于該項(xiàng)目，確定性相對(duì)比較強(qiáng)，目前其已經(jīng)位于臨床1期。
當(dāng)然，除了目前已經(jīng)進(jìn)入臨床的新分子，信達(dá)在TCE方向還IAR113（MUC16/CD3）和IBI389（CLDN18.2/CD3）。其中MUC16靶點(diǎn)再生元處于領(lǐng)先地位，但是臨床中相關(guān)療效并不明顯。而對(duì)于CLDN18.2，相關(guān)單抗已經(jīng)獲批上市，而CAR-T療法在國(guó)內(nèi)科濟(jì)生物已經(jīng)提交了上市申請(qǐng)，因此對(duì)于TCE療法，相信將來(lái)也會(huì)有所突破。
在今年的AACR會(huì)議上，雙抗ADC也逐漸成為趨勢(shì)，相關(guān)管線布局快速增長(zhǎng)。而在ADC領(lǐng)域，信達(dá)經(jīng)過(guò)多年的布局已經(jīng)開(kāi)發(fā)三個(gè)平臺(tái)：SyntecanES ? (Topo1i)，Solo TX? (Topo1i)和DuetTx? (雙載荷)。而在這些平臺(tái)中，雙抗也已經(jīng)逐漸占據(jù)主角，包括IBI3001（EGFR/B7H3 ADC），IBI3005（EGFR/HER3 ADC）,IBI3014(PD-L1/TROP2 ADC)，IBI3028(dp bsADC)，其中前三個(gè)藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床。
IBI3001在臨床前療效研究中展現(xiàn)了多機(jī)制協(xié)同作用，包括靶點(diǎn)端的阻斷作用，毒素的殺傷。從而實(shí)現(xiàn)在多種表達(dá)譜腫瘤模型中都展現(xiàn)了良好的療效。
除了抗體端的優(yōu)化，信達(dá)目前也開(kāi)展了毒素端的優(yōu)化和組合并開(kāi)發(fā)雙毒素ADC以及雙毒素雙抗ADC，相較于單毒素，雙毒素理論在可以在一定程度上克服單毒素的耐藥性，從而更徹底的對(duì)腫瘤進(jìn)行殺傷。而雙抗雙毒素ADC，理論上可以結(jié)合雙抗對(duì)腫瘤的高選擇和雙毒素的更高的殺傷的優(yōu)勢(shì)，從而在提高治療窗口的同時(shí)，也能在一定程度上防止ADC的耐藥問(wèn)題。
在新一代IO的基礎(chǔ)上，再結(jié)合新一代ADC技術(shù)，最終構(gòu)成了信達(dá)將來(lái)的腫瘤治療的新格局，這也是未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間信達(dá)策略的重點(diǎn)布局方向。
在信達(dá)生物召開(kāi)研發(fā)日會(huì)議之前，中國(guó)創(chuàng)新藥的另外一個(gè)引領(lǐng)者-百濟(jì)神州也召開(kāi)了投資者R&D會(huì)議，兩者雖然在策略上有所不同，但是他們都有一個(gè)共同的特點(diǎn)：都是將雙抗和雙抗ADC作為未來(lái)重點(diǎn)的開(kāi)發(fā)方向。在多種癌癥領(lǐng)域，百濟(jì)神州都同時(shí)布局了雙抗和雙抗ADC，同時(shí)其也開(kāi)發(fā)了新的payload。
其中在B細(xì)胞相關(guān)的血液瘤領(lǐng)域，百濟(jì)布局了多款雙抗或者三抗，包括靶向CD19/CD20/CD3以及靶向BAFFR/CD22/CD3的TCE三抗，靶向T細(xì)胞第二激活信號(hào)的CD20/CD28雙抗和CD20/4-1BB雙抗，這些管線本質(zhì)上是激活T細(xì)胞，從而對(duì)B細(xì)胞進(jìn)行殺傷和清除，因此后續(xù)也有轉(zhuǎn)向自免領(lǐng)域的潛力。當(dāng)然，這些管線后續(xù)也可以和百濟(jì)已經(jīng)上市的BTKi藥物進(jìn)行協(xié)同。
而在實(shí)體瘤領(lǐng)域，百濟(jì)的管線中也有多個(gè)雙抗或者多抗及多抗ADC，如靶向Claudin6/CD3，GPC3/4-1BB，MUC1/CD16A的雙抗，以及靶向EGFR/MET/MET的三抗和三抗ADC。
強(qiáng)生靶向EGFR/cMET雙抗已經(jīng)獲批上市，并且適應(yīng)癥還在不斷擴(kuò)充，其成功也吸引了眾多后來(lái)者布局，包括雙抗ADC。百濟(jì)開(kāi)發(fā)了Met雙表位的三抗BG-T187，與強(qiáng)生的Amivantamab相比，在相同劑量下，BG-T187療效更優(yōu)，甚至在較低劑量下抑制腫瘤活性強(qiáng)于高劑量的Amivantamab。另外在聯(lián)用方面，在EGFR TKI耐藥模型中，BG-T187和EGFR CDAC分子的聯(lián)合療效優(yōu)于Amivantamab和Lazertinib聯(lián)合的效果。
總結(jié)2020年開(kāi)始寫(xiě)公眾號(hào)的時(shí)候，曾寫(xiě)過(guò)一篇文章：《未來(lái)十年，雙抗必將閃耀》，現(xiàn)在時(shí)間剛走過(guò)一半，雙抗已經(jīng)成為主流，并且發(fā)展到雙抗ADC，甚至雙抗雙payload ADC。那時(shí)候知道雙抗將會(huì)在腫瘤領(lǐng)域殺出一片天地，沒(méi)想到雙抗如今在自免領(lǐng)域也會(huì)成為主角，更甚至，IO雙抗將會(huì)取代傳統(tǒng)IO抗體，成為未來(lái)腫瘤治療的基石。
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