中國生物制藥經(jīng)過僅10年的快速發(fā)展，梯度已經(jīng)逐漸成型，以信達和百濟為首的新貴已經(jīng)已經(jīng)成功上岸，以康方為代表的biotech也在逐步發(fā)展壯大，當然也有一些在創(chuàng)新藥發(fā)展之初的成立biotech還在生死邊緣掙扎。不同的起點，不同的策略，不同的執(zhí)行力最終導致了biotech不同的命運。如今，信達和百濟早已不滿足于國內(nèi)的發(fā)展，而是放眼全球，信達甚至要于2030年躋身全球一流生物制藥公司。最近兩家公司先后召開了開發(fā)者日會議，無一例外都將雙抗及雙抗ADC作為未來重要發(fā)展方向之一。
6月28日，信達生物召開了腫瘤研發(fā)日，這也是其在時隔四年后信達再次召開研發(fā)日。今年的主題是："新一代IO和新一代ADC"，借此全新的平臺，從而重塑腫瘤治療格局。當然，信達的野心并不止于此，其希望在2030年躋身全球一流生物制藥公司。
信達新一代IO是以現(xiàn)在領先的IBI363為基礎，并擴展到靶向CD3激活T細胞的雙抗/三抗，靶向激活NK的三抗，以及靶向結合T細胞和NK細胞的IL-12v等雙抗。
IBI363的開發(fā)可謂是打破了IL-2靶點的認知，其不同于傳統(tǒng)的IL-2Rβγ偏向，而是IL-2Rα偏向。該設計使得其可能其在外周激活Treg細胞，進而避免系統(tǒng)的激活免疫細胞，而IL-Rα偏向又可以激活正在發(fā)揮抗腫瘤的PD-1+CD25+CD8+細胞，而不是無法抑制腫瘤的其它T細胞。該設計已經(jīng)在臨床中逐步得到驗證，并且已經(jīng)在多個腫瘤中取得的不錯的療效，包括黑色素瘤，結直腸癌，NSCLC等；
除了目前領先的IBI363，信達生物也開發(fā)了靶向BCMA/GPRC5D/CD3三抗，目前強生該靶點的三抗數(shù)據(jù)已經(jīng)披露，其療效直逼CAR-T療法，也證實了三抗在血液瘤中的潛力。信達基于Sanbody平臺開發(fā)的IBI3003在臨床前療效中，甚至強于強生的三抗，并且在BCMA和GPRC5D低表達腫瘤中展現(xiàn)了良好的療效，對于該項目，確定性相對比較強，目前其已經(jīng)位于臨床1期。
當然，除了目前已經(jīng)進入臨床的新分子，信達在TCE方向還IAR113（MUC16/CD3）和IBI389（CLDN18.2/CD3）。其中MUC16靶點再生元處于領先地位，但是臨床中相關療效并不明顯。而對于CLDN18.2，相關單抗已經(jīng)獲批上市，而CAR-T療法在國內(nèi)科濟生物已經(jīng)提交了上市申請，因此對于TCE療法，相信將來也會有所突破。
在今年的AACR會議上，雙抗ADC也逐漸成為趨勢，相關管線布局快速增長。而在ADC領域，信達經(jīng)過多年的布局已經(jīng)開發(fā)三個平臺：SyntecanES ? (Topo1i)，Solo TX? (Topo1i)和DuetTx? (雙載荷)。而在這些平臺中，雙抗也已經(jīng)逐漸占據(jù)主角，包括IBI3001（EGFR/B7H3 ADC），IBI3005（EGFR/HER3 ADC）,IBI3014(PD-L1/TROP2 ADC)，IBI3028(dp bsADC)，其中前三個藥物已經(jīng)進入臨床。
IBI3001在臨床前療效研究中展現(xiàn)了多機制協(xié)同作用，包括靶點端的阻斷作用，毒素的殺傷。從而實現(xiàn)在多種表達譜腫瘤模型中都展現(xiàn)了良好的療效。
除了抗體端的優(yōu)化，信達目前也開展了毒素端的優(yōu)化和組合并開發(fā)雙毒素ADC以及雙毒素雙抗ADC，相較于單毒素，雙毒素理論在可以在一定程度上克服單毒素的耐藥性，從而更徹底的對腫瘤進行殺傷。而雙抗雙毒素ADC，理論上可以結合雙抗對腫瘤的高選擇和雙毒素的更高的殺傷的優(yōu)勢，從而在提高治療窗口的同時，也能在一定程度上防止ADC的耐藥問題。
在新一代IO的基礎上，再結合新一代ADC技術，最終構成了信達將來的腫瘤治療的新格局，這也是未來很長一段時間信達策略的重點布局方向。
在信達生物召開研發(fā)日會議之前，中國創(chuàng)新藥的另外一個引領者-百濟神州也召開了投資者R&D會議，兩者雖然在策略上有所不同，但是他們都有一個共同的特點：都是將雙抗和雙抗ADC作為未來重點的開發(fā)方向。在多種癌癥領域，百濟神州都同時布局了雙抗和雙抗ADC，同時其也開發(fā)了新的payload。
其中在B細胞相關的血液瘤領域，百濟布局了多款雙抗或者三抗，包括靶向CD19/CD20/CD3以及靶向BAFFR/CD22/CD3的TCE三抗，靶向T細胞第二激活信號的CD20/CD28雙抗和CD20/4-1BB雙抗，這些管線本質上是激活T細胞，從而對B細胞進行殺傷和清除，因此后續(xù)也有轉向自免領域的潛力。當然，這些管線后續(xù)也可以和百濟已經(jīng)上市的BTKi藥物進行協(xié)同。
而在實體瘤領域，百濟的管線中也有多個雙抗或者多抗及多抗ADC，如靶向Claudin6/CD3，GPC3/4-1BB，MUC1/CD16A的雙抗，以及靶向EGFR/MET/MET的三抗和三抗ADC。
強生靶向EGFR/cMET雙抗已經(jīng)獲批上市，并且適應癥還在不斷擴充，其成功也吸引了眾多后來者布局，包括雙抗ADC。百濟開發(fā)了Met雙表位的三抗BG-T187，與強生的Amivantamab相比，在相同劑量下，BG-T187療效更優(yōu)，甚至在較低劑量下抑制腫瘤活性強于高劑量的Amivantamab。另外在聯(lián)用方面，在EGFR TKI耐藥模型中，BG-T187和EGFR CDAC分子的聯(lián)合療效優(yōu)于Amivantamab和Lazertinib聯(lián)合的效果。
總結2020年開始寫公眾號的時候，曾寫過一篇文章：《未來十年，雙抗必將閃耀》，現(xiàn)在時間剛走過一半，雙抗已經(jīng)成為主流，并且發(fā)展到雙抗ADC，甚至雙抗雙payload ADC。那時候知道雙抗將會在腫瘤領域殺出一片天地，沒想到雙抗如今在自免領域也會成為主角，更甚至，IO雙抗將會取代傳統(tǒng)IO抗體，成為未來腫瘤治療的基石。
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