AI設計的國產小分子GLP-1，給禮來上了壓力

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來源：醫(yī)藥投資部落

2025-07-08

現(xiàn)有GLP-1藥物（如司美格魯肽、利拉魯肽）多為注射劑型，盡管成功的長效化劑型開發(fā)，已實現(xiàn)每周一次甚至每月一次的注射頻率，但全球真實世界研究顯示：因恐針、疼痛或操作不便等各種原因，僅約50%患者能堅持注射治療1年以上，2年持續(xù)使用率降至約30%。

鑒于上述原因，對于口服劑型的小分子GLP-1藥物的開發(fā)，是近年來全球醫(yī)藥行業(yè)競逐的一個熱點方向。

2025年6月19日，杭州，一家專注于使用人工智能驅動新藥研發(fā)的公司「德睿智藥」宣布，其自主研發(fā)的口服小分子GLP-1RA新藥MDR-001片，在治療肥胖或超重適應癥的多中心24周IIb期臨床試驗中，成功達到臨床終點。

研究結果表明，肥胖或超重受試者在接受MDR-001片治療24周時，給藥組減重高達10.3%，安慰劑組減重為2.5%（P<0.00001），經安慰劑調整后的平均減重范圍為-7.1%至-7.8%，且安全性、耐受性優(yōu)異。

口服MDR-001片各劑量組體重較基線降低-8.2%至-10.3%，絕對減重7.4至9.2kg，而安慰劑組僅為2.4kg（P<0.00001）；高達70.9%至85.4%的受試者減重≥5%，34.5%至48.1%受試者減重≥10%。

同時，MDR-001在改善多個代謝和心血管疾病相關參數(shù)方面表現(xiàn)出色，包括腰圍、血脂、血壓等指標，有望為患者帶來全面的臨床獲益。

就在此前不久的2025年4月，全球醫(yī)藥巨頭禮來，也宣布其小分子GLP-1受體激動劑Orforglipron治療二型糖尿病三期臨床試驗獲得成功。

作為這項臨床試驗的關鍵次要終點，orforglipron最高劑量組的入組患者，在第40周時，實現(xiàn)平均體重減輕7.3kg（7.9%）。

從入組患者的基線體重而言，禮來的這個三期臨床試驗，入組患者基準體重為90.2公斤，而德睿智藥的二期臨床試驗，入組患者基準體重為90.1公斤，二者極為接近，因此具備非頭對頭比較的意義。德睿智藥的MDR-001片治療24周時，患者的減重比例就達到了10.3%，超過了禮來orforglipron治療40周時的7.9%。在2023年，禮來曾經公布過orforglipron的二期臨床試驗數(shù)據(jù)，其最高劑量組的減重幅度達到了12.6%，但是該二期臨床試驗的入組患者的基準體重，達到了108.7公斤，顯著超過了德睿智藥此次二期臨床試驗的入組患者90.1公斤的基準體重。除了減重效果之外，優(yōu)異的安全性是德睿智藥MDR-001片所體現(xiàn)的另一個顯著優(yōu)勢。事實上，在小分子GLP-1領域，安全性可能是比減重效果更讓大家關注的一個核心指標。由于安全性而導致的小分子GLP-1藥物研發(fā)失敗，曾經讓不少跨國藥企損失慘重。

最突出的案例，就是輝瑞公司兩款小分子GLP-1受體激動劑的研發(fā)失敗。

2023年6月，因轉氨酶升高問題，輝瑞醫(yī)藥的Lotiglipron被終止研發(fā)。

2023年12月，輝瑞醫(yī)藥的另一款小分子GLP-1藥物Danuglipron，其每日兩次服用的制劑，因耐受性問題被終止研發(fā)。

數(shù)據(jù)顯示，這款藥物的臨床試驗中，高達73%的患者出現(xiàn)惡心，47%出現(xiàn)嘔吐，25%出現(xiàn)腹瀉，停藥率超過50%。

在2025年4月，Danuglipron每日一次的緩釋制劑，因潛在肝損傷風險，也被終止研發(fā)。原因是有一名無癥狀參與者出現(xiàn)了潛在的藥物誘導性肝損傷。

相比之下，德睿智藥MDR-001片，目前讀出的安全性數(shù)據(jù)，堪稱優(yōu)異。

試驗期間，MDR-001片沒有出現(xiàn)藥物治療相關嚴重不良事件（SAE）。各治療組主要不良事件為胃腸道反應，包括惡心、嘔吐和腹瀉，多為輕中度且集中發(fā)生在滴定期前6周內, 中位恢復時間約為1-5天。

同時，受試者整體肝臟方面安全性表現(xiàn)良好，值得注意的是，本研究給藥組納入了約20%既往病史肝功能異常和轉氨酶升高的受試者，各組未觀察到轉氨酶升高的趨勢，且相比安慰劑組，MDR-001治療組的轉氨酶較基線均有明顯降低。

整個MDR-001片的二期臨床試驗，僅有2例（0.8%）因治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）終止治療。

相比之下，禮來的Danuglipron，其最新公布的臨床試驗數(shù)據(jù)，由于不良事件導致的總體治療中斷率分別為：3mg組6%，12mg組4%，36mg組8%。

目前，MDR-001片需要每日服用2次，相比于Danuglipron每日服用一次，這是一個小小的劣勢。

據(jù)悉，德睿智藥正在積極推進MDR-001片3期臨床試驗的準備，并在探索每日一次的給藥方案中取得積極進展。