在過去的十年里，鐵死亡（ferroptosis）已被廣泛認可為一種新興的抗腫瘤治療策略。與 caspase-3 誘導的細胞凋亡和 RIPK3 誘導的程序性壞死不同，鐵死亡依賴于不受限制的脂質(zhì)過氧化。細胞內(nèi)亞鐵離子（Fe2+）和活性氧（ROS）的高水平是鐵死亡與其他細胞死亡形式的區(qū)別特征之一，它們不僅維持著腫瘤細胞的增殖，還導致膜磷脂的脂質(zhì)過氧化。因此，亞鐵離子通過芬頓反應促進腫瘤細胞內(nèi)活性氧的積累，這可能具有極 佳的抗腫瘤效果。
GPX4 利用谷胱甘肽（GSH）將脂質(zhì)過氧化物還原為脂質(zhì)醇，因此靶向 GPX4 或 GSH 以積累脂質(zhì)過氧化物的藥物為抗癌提供了可能。研究表明，脂質(zhì)過氧化可能作為一種"找到我"（find me）信號，促進抗原呈遞并增強腫瘤免疫治療的效果。此外，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）介導的腫瘤轉(zhuǎn)移和耐藥性導致腫瘤細胞對鐵死亡敏感。事實上，大量研究表明，諸如 RSL3 和 erastin 之類的鐵死亡誘導劑可通過誘導脂質(zhì)過氧化在小鼠腫瘤模型和人類腫瘤細胞系中誘導鐵死亡。此外，鐵死亡誘導劑還能增強化療藥物的抗腫瘤活性。盡管已取得了一些重大進展，但由于發(fā)現(xiàn)了更多的抗氧化系統(tǒng)以及對氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝和鐵代謝的調(diào)節(jié)，單一的 GPX4 抑制策略的有效性仍有限。
因此，靶向鐵死亡來抑制腫瘤進展仍是一項挑戰(zhàn)，開發(fā)能夠作用于多條通路從而提高治療效果的誘導鐵死亡藥物至關(guān)重要。
2025 年 7 月 7 日，上海中醫(yī)藥大學劉三宏研究員、海軍軍醫(yī)大學張衛(wèi)東教授、上海中醫(yī)藥大學王群副研究員、北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院林生研究員等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Acevaltrate as a novel ferroptosis inducer with dual targets of PCBP1/2 and GPX4 in colorectal cancer 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，天然產(chǎn)物 acevaltrate（醋戊曲酯，簡稱為ACE）是一種新型的鐵死亡誘導劑，可同時作用于結(jié)直腸癌細胞中的 PCBP1/2 和 GPX4 兩個靶點，能夠迅速且強烈地誘導結(jié)直腸癌細胞發(fā)生鐵死亡。
由亞鐵離子（Fe2+）和脂質(zhì)過氧化物積累誘導的鐵死亡是一種新型的程序性細胞死亡形式，已成為腫瘤治療研究中的熱門方向。識別能夠誘導腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡的小分子藥物，是一種極具吸引力的治療策略。
在這項最新研究中，研究團團隊篩選出了一種天然產(chǎn)物--acevaltrate（醋戊曲酯，簡稱為ACE），提取自中藥蜘蛛香（忍冬科、纈草屬植物），屬于環(huán)烯醚萜類化合物，它能迅速且強烈地誘導結(jié)直腸癌細胞發(fā)生鐵死亡。
ACE 不僅通過靶向鐵伴侶蛋白 PCBP1/2 并降低其表達來提高結(jié)直腸癌細胞中的 Fe2+ 水平，而且還通過靶向 GPX4 并抑制其酶活性來破壞結(jié)直腸癌細胞的抗氧化系統(tǒng)，從而導致其被泛素介導的降解。
ACE 的這種雙重作用使其在誘導鐵死亡方面比傳統(tǒng)的鐵死亡誘導劑顯著更有效。進一步動物實驗表明，ACE 的治療效果優(yōu)于已知的鐵死亡誘導劑，甚至優(yōu)于卡培他濱和 TAS-102 等一線臨床癌癥藥物。重要的是，ACE 在結(jié)直腸腫瘤類器官中的抑制效果優(yōu)于細胞水平，突顯了其臨床應用的潛力。
綜上所述，該研究證明了天然小分子 ACE 通過雙重機制誘導腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡：一方面，ACE 直接結(jié)合并降解 PCBP 1/2，從而增強細胞內(nèi) Fe2+ 誘導的鐵死亡；另一方面，ACE 直接與 GPX4 結(jié)合，誘導 GPX4 發(fā)生泛素化和降解。此外，ACE 在小鼠結(jié)直腸癌模型中甚至在人類結(jié)直腸癌類器官中均表現(xiàn)出強大的抗腫瘤效果。ACE 的雙靶點機制不僅規(guī)避了單靶點鐵死亡誘導劑的補償性耐藥問題，還通過天然產(chǎn)物的多靶點特性實現(xiàn)了高效且低毒性的腫瘤選擇性殺傷。這種雙重機制有望為結(jié)直腸癌的臨床治療提供新策略。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02296-7
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