隨著肥胖癥、糖尿病及其他代謝綜合征的日益普遍，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的發(fā)病率也在上升。目前，全球約有 1 億人患有 MASH，預(yù)計到 2030 年，這一數(shù)字將達到 3.57 億。
MASH 是肝硬化、肝細胞癌進展的關(guān)鍵因素，也是導(dǎo)致肝移植的主要原因。盡管飲食和運動等生活方式的改變是治療 MASH 的主要手段，但對大多數(shù)患者而言，通過減重實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)頗具挑戰(zhàn)性。迄今為止，美國 FDA 僅批準了一款藥物 Resmetirom 用于 MASH 的治療，因此，迫切需要確定新的藥物靶點并開發(fā)出有效的治療手段來應(yīng)對患者群體龐大且日益增長的 MASH。
2025 年 6 月 30 日，江蘇大學(xué)嚴永敏團隊在 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上發(fā)表了題為：Oral administration of DSPE-PEG-cholic acid-modified ACDVs loaded with siLIMA1 for anti-MASH therapy 的研究論文。
該研究提出了一種大規(guī)模獲取人工細胞來源囊泡（ACDV）的新策略，經(jīng)過修飾后的 ACDV 可通過口服將 RNA 藥物安全、穩(wěn)定地靶向遞送至肝臟，基于該遞送策略遞送的 LIMA1 siRNA（siLIMA1），有效抑制了肝臟中 LIMA1 蛋白的表達，阻止了 MASH 進展，最終改善了肝功能，從而為 MASH 的治療提供了一種新策略。
目前，為 MASH 開發(fā)的藥物主要針對代謝、炎癥和纖維化。脂肪及其他代謝底物的過度堆積會引發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng)，并損害肝細胞。肝細胞釋放炎癥因子，激活肝巨噬細胞，后者進而刺激大量炎癥因子的釋放以及星狀細胞的活化?；罨男菭罴毎置谶^多的細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致肝纖維化和膠原蛋白積聚，最終引發(fā)肝硬化。之前的研究表明，LIMA1 在脂毒性肝細胞中的表達上調(diào)，且脂毒性肝細胞來源的富含 LIMA1 的小細胞外囊泡（EV）在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）相關(guān)的肝纖維化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此，LIMA1 基因沉默可能是治療 MASH 的一種有前景的療法。
研究表明，小干擾 RNA（siRNA）遞送有望成為 MASH 的一種治療策略。然而，安全有效的 siRNA 遞送系統(tǒng)的開發(fā)是一項重大挑戰(zhàn)。
紅細胞（RBC）來源的細胞外囊泡（RBC-EV）或許能提供一種高效且無免疫原性的遞送選擇。由于其易于獲取且生物安全性良好，RBC-EV 有望成為治療肝病的潛在遞送平臺。然而，RBC-EV 有限的大規(guī)模生產(chǎn)和半衰期，限制了其通過口服遞送 RNA 藥物以治療肝臟疾病。
一種可行的策略是通過擠壓紅細胞來生成大量的人工細胞來源囊泡（artificial cell-derived vesicles，ACDV），以遞送 RNA 藥物。此外，用 DSPE-PEG 對納米顆粒進行修飾能夠增強納米顆粒的結(jié)構(gòu)完整性，而膽酸（cholic acid，CA）修飾則能使納米顆粒具備通過口服靶向肝臟的能力。
然而，經(jīng)過 DSPE-PEG 和 CA 修飾的 ACDV 作為 siRNA 藥物遞送載體，用于靶向肝臟治療 MASH 的潛力，目前仍不確定。
在這項新研究中，研究團隊通過擠壓紅細胞獲取了人工細胞來源囊泡（ACDV），通過電穿孔，將 LIMA1 siRNA（siLIMA1）裝載到 ACDV 中，再使用 DSPE-PEG 和膽酸進行修飾，成功構(gòu)建了 CA-ACDV@siLIMA1。其通過口服灌胃可靶向遞送至肝臟，有效抑制了肝臟中 LIMA1 蛋白的表達，使小鼠的脂肪變性、炎癥因子釋放和膠原沉積減少，阻止了 MASH 進展，最終改善了肝功能。這項研究為 MASH 的治療提供了一種新策略。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
總的來說，該研究表明，通過擠壓紅細胞可輕松獲得人工細胞來源囊泡（ACDV），對 ACDV 進行 DSPE-PEG-CA 修飾，可賦予其通過口服的肝靶向能力，裝載 LIMA1-siRNA 等藥物后，CA-ACDVs@siLIMA1 能夠?qū)⑺幬锾禺愋赃f送至肝臟，并對 MASH 產(chǎn)生顯著的治療效果。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00120-5
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