程序性壞死（Necroptosis），也叫壞死性凋亡，是一種有別于細胞凋亡的程序性細胞死亡方式，這是一種促炎性、裂解性細胞死亡，由 MLKL 蛋白執(zhí)行。在各種炎癥信號誘導細胞發(fā)生程序性壞死時，RIPK3 會使 MLKL 發(fā)生磷酸化，MLKL 從細胞質轉移到質膜，導致膜破裂并釋放損傷相關分子模式（DAMP）。
2025 年 7 月 3 日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫(yī)學交叉研究院王曉東院士團隊（丁璋誠博士為第一作者）在 Cell 子刊 Molecular Cell 上以封面論文形式發(fā)表了題為：MLKL activates the cGAS-STING pathway by releasing mitochondrial DNA upon necroptosis induction 的研究論文。
該研究發(fā)現，MLKL 在誘導細胞程序性壞死時通過釋放線粒體 DNA（mtDNA）激活 cGAS-STING 通路，從而導致干擾素β（Ifnb）表達上調，引發(fā)炎癥，這一過程獨立于細胞膜破裂。在程序性壞死介導的炎癥性腸病（IBD）小鼠模型中，STING 抑制劑能加速腸道炎癥消退。這項研究深化了我們對程序性壞死的理解，并對 IBD 治療具有積極意義。
眾所周知，線粒體是細胞的能量工廠，但當其內外兩層膜均遭破壞時，它們就會成為引發(fā)炎癥的強大力量。在這個封面中，研究團隊用汽水瓶作比喻來形象地展示這一轉變。瓶子代表線粒體，而逸出的氣泡則象征著線粒體 DNA（mtDNA）的釋放--這是先天免疫的一個關鍵激活因素。一個標有"MLKL"的開瓶器形象地說明了 MLKL（一種程序性壞死效應蛋白）在使線粒體膜通透化方面的作用，就像開瓶器能釋放密封汽水瓶中的壓力一樣，MLKL 會破壞線粒體的完整性，引發(fā)線粒體 DNA 泄漏和炎癥信號轉導。封面插畫由 Mengli Shi 創(chuàng)作。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，磷酸化的 MLKL（pMLKL）也會轉移到線粒體，并誘導一種微管依賴的線粒體 DNA（mtDNA）釋放。釋放的 mtDNA 激活了 cGAS-STING 通路，從而導致干擾素β（Ifnb）表達的上調。
研究團隊進一步發(fā)現，在一個由程序性壞死介導的炎癥性腸病（IBD）小鼠模型中，干擾 cGAS-STING 通路可減輕炎癥并促進腸道恢復。因此，MLKL 不僅通過釋放損傷相關分子模式（DAMP）信號以非細胞自主的方式誘導炎癥，還通過導致線粒體 DNA 泄漏到細胞質中以細胞自主的方式激活 cGAS-STING 通路，從而引發(fā)炎癥。
該研究的核心發(fā)現：
總的來說，這項研究表明，在程序性壞死過程中，磷酸化的 MLKL（pMLKL）除了破壞細胞膜外，還會導致線粒體膜破損并釋放其中的 mtDNA，進而激活 cGAS-STING 通路，誘導干擾素β（Ifnb）表達。在程序性壞死介導的炎癥性腸病（IBD）小鼠模型中，STING 抑制劑能加速腸道炎癥消退。這項研究深化了我們對程序性壞死的理解，并對 IBD 治療具有積極意義。
論文鏈接：
https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00505-2
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