憑借替爾泊肽的后來居上，禮來成為全球最有可能市值突破萬億美元的藥企。

       禮來在GLP-1的布局可謂獨(dú)具匠心，當(dāng)眾多藥企還在GLP-1減肥賽道上激烈內(nèi)卷時，禮來卻另辟蹊徑，將目光投向了減肥與增肌協(xié)同發(fā)展的方向。這背后的原因，與GLP-1類藥物在減重過程中暴露出的一個關(guān)鍵缺陷密切相關(guān)——顯著的肌肉流失效應(yīng)。

       臨床實(shí)驗(yàn)顯示，使用司美格魯肽治療68周后，患者平均減少8.36kg脂肪的同時，也伴隨著5.26kg瘦體重（除去脂肪后身體的總重量）的下降，肌肉流失比例高達(dá)25%-40%。在替爾泊肽的臨床試驗(yàn)中也觀察到類似的結(jié)果，脂肪減少33.9%的同時，瘦體重下降了10.9%。

       減脂時伴隨的肌肉下降，不僅影響身體成分構(gòu)成，更可能導(dǎo)致免疫力下降、代謝紊亂、骨折風(fēng)險增加等健康隱患，對老年肥胖患者尤為危險。面對這一挑戰(zhàn)，禮來重拳出擊，采取了雙管齊下的戰(zhàn)略布局。

       2023年7月，禮來以19.25億美元收購Versanis公司，獲得了其核心資產(chǎn)Bimagrumab（ActRIIA/B單抗）。ActRⅡ通路的抑制可以抑制肌肉萎縮，阻斷脂肪積累，幫助肥胖患者在減肥的同時改善身體成分和代謝。激活素Ⅱ型受體（ActRⅡ）是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）受體家族的成員，是包括活化素A(Activin A)和活化素B(Activin B)及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8(myostatin，肌肉生長抑制素)、GDF11和Nodal在內(nèi)的其他TGF-β家族成員的II型受體。

       ActRⅡ存在于脂肪和肌肉細(xì)胞中，在脂肪細(xì)胞中，激活素通過ActRⅡ進(jìn)行脂質(zhì)存儲，阻斷該信號通路可促進(jìn)脂肪代謝；在肌肉細(xì)胞中，ActRⅡ受體傳導(dǎo)的信號通路能夠抑制肌肉生長并導(dǎo)致其萎縮，阻斷骨骼肌中的激活素信號可以抑制這種萎縮，并可以促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加。

圖：ActRII通路作用機(jī)制，來源：天風(fēng)證券

       很快，Bimagrumab就為禮來帶來了巨大的驚喜。在2025年6月美國糖尿病協(xié)會(ADA)會議上，Bimagrumab的BELIEVE 2b期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，引起業(yè)界震動：Bimagrumab單藥治療72周，患者體重減輕10.8%，脂肪減少100%，瘦體重增加2.5%；Bimagrumab聯(lián)合司美格魯肽治療組，72周體重下降22.1%，其中92.9%來自脂肪減少，肌肉僅損失2.9%。

       這一數(shù)據(jù)對ActRII通路具有雙重意義：一是成藥性得到驗(yàn)證；二是超級商業(yè)價值得到驗(yàn)證，與GLP-1聯(lián)用既可達(dá)到頂級的肌肉保護(hù)作用，又能達(dá)到頂級的減重效果。

       然而，禮來并未滿足于單一產(chǎn)品布局，而是通過與來凱醫(yī)藥合作開發(fā)LAE102（抗ActRIIA單抗），為ActRII靶點(diǎn)上了“雙保險”。2024年11月，禮來與來凱醫(yī)藥簽署了臨床合作協(xié)議，禮來將負(fù)責(zé)在美國執(zhí)行LAE102的一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)并承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用，而來凱醫(yī)藥保留了LAE102的全球權(quán)益。

圖：全球ActRII通路減重藥物研究一覽，來源：東吳證券

       禮來同時推進(jìn)自家雙靶點(diǎn)和來凱醫(yī)藥的單靶點(diǎn)藥物，頗像一場“內(nèi)部賽馬”。如果后續(xù)的臨床試驗(yàn)證明單靶點(diǎn)藥物有效且副作用更小，禮來可以收購或深度合作；如果雙靶點(diǎn)更好，禮來也驗(yàn)證了單靶點(diǎn)藥物的缺陷，明確了后續(xù)的研發(fā)方向。

       這種“撒網(wǎng)式”布局，顯示出禮來對于“減脂增肌”的重視。同時，禮來的躬身入局，也讓業(yè)界對于ActRII靶點(diǎn)充滿期待。

       當(dāng)禮來在“減肥增肌”賽道高歌猛進(jìn)時，諾和諾德作為GLP-1市場的另一個領(lǐng)導(dǎo)者，正通過雙軌戰(zhàn)略鞏固其霸主地位：一方面加速開發(fā)司美格魯肽的迭代產(chǎn)品，另一方面全力推進(jìn)口服制劑布局。這一戰(zhàn)略的核心在于解決當(dāng)前GLP-1療法的兩大痛點(diǎn)：療效瓶頸和給藥便捷性。

       在眾多迭代產(chǎn)品中，諾和諾德構(gòu)建了一個短-中-長的產(chǎn)品梯隊(duì)?？诜苿㏑ybelsus已推向市場，CagriSema的臨床III期進(jìn)展順利，Amycretin負(fù)責(zé)提供未來的想象力。

       短期重磅產(chǎn)品Rybelsus是截至目前全球唯一獲批的口服GLP-1藥物，采用SNAC吸收增強(qiáng)技術(shù)，通過暫時提升胃內(nèi)pH值減少多肽降解，形成疏水性離子對改善透膜能力。2019年至2024年其銷售額由0.07億美元增長至33.83億美元，復(fù)合增長率高達(dá)239.5%。

       2025年新年伊始，諾和諾德便宣布全球首個口服司美格魯肽（諾和忻）在中國全面上市。諾和忻在全球進(jìn)行了12項(xiàng)PIONEER系列III期臨床研究，其中中國2型糖尿病患者使用諾和忻治療后，糖化血紅蛋白（HbA1c）最高降幅為1.6%，達(dá)標(biāo)率最高可達(dá)92.3%，血壓最低降低可達(dá)4mmHg，空腹血脂顯著改善。

       根據(jù)輝瑞預(yù)測，2030年GLP-1市場的規(guī)模將達(dá)到約900億美元，口服產(chǎn)品預(yù)計(jì)到2030年將占據(jù)GLP-1市場約30%的份額，主要原因是患者對口服制劑的偏好較高。

圖：Rybelsus銷售額一覽，來源：錦緞研究院

       CagriSema則是諾和諾德最 具潛力的司美格魯肽迭代產(chǎn)品，由司美格魯肽與Cagrilintide（長效胰淀素類似物）組成的周制劑聯(lián)合注射療法。從機(jī)制上看，這對組合實(shí)現(xiàn)了完美互補(bǔ)：司美格魯肽通過中樞抑制食欲、延緩胃排空、調(diào)節(jié)胰島功能實(shí)現(xiàn)減重控糖；而Cagrilintide則模擬人體天然胰淀素功能，同樣具有延遲胃排空、調(diào)控食欲的作用，兩者協(xié)同可實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的效果。

       在今年的 ADA年會上，諾和諾德公布了CagriSema的兩項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床研究REDEFINE-1與REDEFINE-2完整研究結(jié)果。在REDEFINE-1研究中（非糖尿病超重或肥胖人群），CagriSema在68周治療后實(shí)現(xiàn)了平均體重減少20.4%，顯著優(yōu)于司美格魯肽/Cagrilintide單藥；而在REDEFINE-2中（合并2型糖尿病患者），CagriSema組的平均體重下降達(dá)到13.7%，同時伴有優(yōu)異的糖化血紅蛋白（HbA1c）控制。

       值得注意的是，在堅(jiān)持完成治療的患者中，CagriSema組體重降幅高達(dá)22.7%，已接近禮來替爾泊肽的最高療效數(shù)據(jù)。這一結(jié)果使CagriSema成為首個在III期臨床試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)超過20%減重效果的雙靶點(diǎn)代謝藥物組合，被業(yè)界視為GLP-1發(fā)展的關(guān)鍵里程碑。

       長期來看，Amycretin則是諾和諾德的未來之星。

       這是一款正在研發(fā)的一種口服GLP-1/胰淀素雙受體激動劑，根據(jù)已發(fā)表的每日一次口服Amycretin的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在接受每日一次最高50 mg和每日兩次最高50 mg治療12周后，受試者的平均體重降幅分別為10.4%與13.1%，而安慰劑組為1.2%；在接受Amycretin治療的兩組受試者中，12周內(nèi)均未觀察到明顯的體重下降停止。該藥每日一次口服的便捷性，有望成為對抗禮來口服Orforglipron的關(guān)鍵武器。

       諾和諾德的短-中-長戰(zhàn)略布局體現(xiàn)了其“自我迭代”的核心思路，那就是在司美格魯肽專利到期前，通過劑型創(chuàng)新（口服）和機(jī)制升級（雙靶點(diǎn)）構(gòu)建多層次產(chǎn)品矩陣，覆蓋不同患者需求和支付能力層次，繼續(xù)鞏固其在GLP-1領(lǐng)域的“霸主”地位。

       禮來與諾和諾德兩大巨頭，幾乎吃了GLP-1藥物的所有紅利。但隨著GLP-1單靶點(diǎn)藥物在減重療效上逼近生理極限，減重藥物研發(fā)即將進(jìn)入更加殘酷的“下半場”。

       這一階段的競爭已經(jīng)脫離單純療效的比拼，逐漸進(jìn)入差異化競爭維度。輝瑞、安進(jìn)等沒吃到GLP-1紅利的MNC巨頭及Biotech紛紛加入戰(zhàn)局，試圖在千億美元市場中分得一杯羹。

       首先是在減重領(lǐng)域布局深厚的安進(jìn)，其主要資產(chǎn)AMG 133頗具特色。與替爾泊肽一樣，AMG133也是GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物。不過，二者在作用機(jī)制上存在差異，替爾泊肽為GLP-1/GIP雙重激動劑，而AMG133激活GLP-1R的同時抑制GCGR。這一差異化設(shè)計(jì)與GIPR在減重中的作用尚未明確有關(guān)。2025年3月，安進(jìn)宣布啟動了AMG133的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（MARITIME-1和MARITIME-2），標(biāo)志著AMG 133正式進(jìn)入III期開發(fā)階段。

       另一方面，羅氏于2025年3月以最高總金額53億美元重金買下Zealand管線，押注曾被忽視的Amylin通路。Amylin也是一個多肽，類似GLP-1和GIP，不同的是它主要由胰島分泌。在動物實(shí)驗(yàn)和人體的I、II期實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出了保存肌肉的潛力，并且自身也能達(dá)到相當(dāng)強(qiáng)的減肥效果，單藥可以跟司美格魯肽取得幾乎一樣的減重效果，正逐漸受到重視。此外，羅氏于2023年12月豪擲30億美元收購的Carmot Therapeutics擁有三個GLP-1管線，包括一款口服藥CT-996。

       口服小分子GLP-1“戰(zhàn)場”的廝殺程度則越來越激烈。

       禮來的Orforglipron帶頭沖鋒，阿斯利康則是看中了中國Biotech誠益生物的一款口服小分子GLP-1激動劑，于2023年11月以1.85億美元的首付款，最高18.25億美元里程碑付款以及特許權(quán)使用費(fèi)獲得獨(dú)家權(quán)益。

       國內(nèi)的分戰(zhàn)場更是一片火海，已有至少12家藥企的口服GLP-1進(jìn)入臨床階段。除了包括恒瑞醫(yī)藥、翰森制藥、華東醫(yī)藥的大藥企之外，還有如碩迪生物、先為達(dá)生物、聞泰醫(yī)藥、德睿智藥等在內(nèi)的Biotech奮起直追。

圖：全球GLP-1口服制劑研發(fā)進(jìn)展，來源：平安證券

       如果從全球市場格局來看，減重藥物下半場的競爭已超越傳統(tǒng)制藥范疇，形成多維度競爭格局。

       首先，在市場競爭方面，跨國藥企（諾和諾德、禮來）主導(dǎo)歐美成熟市場，中國藥企（華東醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥）則聚焦口服制劑和生物類似藥，通過價格優(yōu)勢搶占亞太市場。

       在療效和可及性維度方面，研發(fā)方向已從單純追求體重降低轉(zhuǎn)向“減重質(zhì)量”提升，如禮來主攻“減重增肌”?？杉靶跃S度中，口服制劑和超長效制劑正逐漸登上舞臺，也將最終占領(lǐng)舞臺，中國藥企憑借超50%的在研口服和長效GLP-1項(xiàng)目，有望在這兩個賽道實(shí)現(xiàn)彎道超車。

       在適應(yīng)癥維度方面，減重雖然是重要適應(yīng)癥，但GLP-1在心血管保護(hù)、慢性腎病、非酒精性脂肪肝、阿爾茨海默病等也有著令人驚喜的效果，這類慢性疾病的市場空間非減重市場規(guī)模所能比擬的。

       總結(jié)來看，GLP-1下半場的競爭，呈現(xiàn)出三大特征：多靶點(diǎn)協(xié)同、給藥方式革新和適應(yīng)癥拓展。競爭焦點(diǎn)也不再僅僅局限于減重效果，還涵蓋了藥物的安全性、耐受性、給藥便捷性以及對肌肉流失的控制等多個維度。隨著差異化臨床的推進(jìn)，各藥企試圖在這片充滿機(jī)遇與挑戰(zhàn)的市場中搶占一席之地，研發(fā)形勢愈發(fā)的精彩紛呈。