肺癌是全世界發(fā)病率最高的癌癥，也是全世界癌癥死亡的最主要原因，據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）于 2024 年發(fā)布的最新評估數(shù)據(jù)，肺癌每年新增 248 萬例，導致 180 萬人死亡。
長期以來，人們一直認為肺癌是吸煙者的疾病。然而，隨著世界許多國家和地區(qū)的煙草使用量的下降，一個令人擔憂的趨勢出現(xiàn)了：從不吸煙者患肺癌的比例正在上升。
從不吸煙者肺癌（LCINS）約占所有肺癌病例的 25%，這類肺癌對女性的影響尤為嚴重，尤其是亞裔女性，而且在東亞國家比在西方國家更為普遍。
一項發(fā)表于 Nature 期刊的最新研究，提供了令人信服的基因組證據(jù)，表明了空氣污染、傳統(tǒng)中草藥以及其他環(huán)境因素是從不吸煙者肺癌的主要潛在因素。
該研究以：The mutagenic forces shaping the genomes of lung cancer in never smokers 為題，于 2025 年 7 月 2 日發(fā)表在了國際頂尖學術期刊 Nature。論文通訊作者為美國國家癌癥研究所 Maria Teresa Landi 研究員和加州大學圣地亞哥分校 Ludmil B. Alexandrov 教授，Tongwu Zhang 研究員為論文共同第一作者。
這項最新研究揭示，空氣污染、傳統(tǒng)中草藥以及其他環(huán)境因素與基因突變有關，這些基因突變可能會導致那些幾乎從不吸煙的人患上肺癌，而二手煙對基因突變的影響遠不如空氣污染顯著。
論文共同通訊作者 Ludmil B. Alexandrov 教授表示，我們發(fā)現(xiàn)了一個令人擔憂的趨勢--從不吸煙者患肺癌的情況越來越多，但我們還不明白其中的原因。而這項研究表明，空氣污染與我們通常認為吸煙才會導致的相同類型的 DNA 突變密切相關。
論文共同通訊作者 Maria Teresa Landi 研究員表示，對于從不吸煙者而言，這是一個緊迫且日益嚴重的全球性問題，我們正努力嘗試了解這背后的原因。以往的肺癌研究通常沒有將吸煙者和非吸煙者的數(shù)據(jù)區(qū)分開來，這限制了對這些從不吸煙者肺癌患者的潛在病因的了解。而這項研究從世界各地的從不吸煙者那里收集數(shù)據(jù)，并利用基因組學追溯可能引發(fā)他們肺癌的暴露因素。
之前已有研究表明空氣污染與從不吸煙者肺癌之間存在流行病學關聯(lián)，而這項新研究則更進一步，揭示了空氣污染與從不吸煙者肺癌之間存在基因組水平的關聯(lián)。
研究團隊團隊對來自非洲、亞洲、歐洲和北美洲的 28 個不同空氣污染程度地區(qū)的 871 名從不吸煙者肺癌的肺部腫瘤進行了分析。他們利用全基因組測序技術，識別出了這些患者獨特的 DNA 突變模式--即所謂的突變特征，這些特征就像過去暴露情況的"分子指紋"。
通過將這些基因組數(shù)據(jù)與基于衛(wèi)星和地面細顆粒物測量的空氣污染估算值相結合，研究團隊能夠估算出個人長期暴露于空氣污染的程度。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，從不吸煙但生活在空氣污染更嚴重環(huán)境中的人，其肺部腫瘤中的基因突變明顯增多，尤其是直接促進癌癥發(fā)展的驅(qū)動突變以及與癌癥相關的突變特征--后者記錄了所有過往的致突變暴露情況。例如，這些人的與吸煙相關的單堿基替換突變特征（SBS4）增加了 3.9 倍，與衰老相關的單堿基替換突變特征（SBS5）增加了 76%。研究團隊表示，這并不意味著污染本身會引發(fā)一種獨特的"空氣污染突變特征"，而是會增加基因突變的總體數(shù)量，尤其是在已知的 DNA 損傷通路中。該研究還發(fā)現(xiàn)了一種劑量反應關系：一個人暴露于空氣污染的程度越高，其肺部腫瘤中發(fā)現(xiàn)的基因突變就越多，而且，這些腫瘤的端粒也更短，這意味著他們的細胞在加速衰老。
該研究還發(fā)現(xiàn)，不同地區(qū)的從不吸煙者肺癌的突變基因有所不同，在北美和歐洲從不吸煙者肺癌中，KRAS 突變的發(fā)生率是東亞從不吸煙者肺癌中該突變發(fā)生率的 3.8 倍，而在東亞從不吸煙者肺癌中，EGFR 和 TP53 突變的發(fā)生率則更高。
令人感到意外的是，研究團隊并未發(fā)現(xiàn)二手煙與這些基因突變存在顯著關聯(lián)。研究團隊從那些從不吸煙但暴露于二手煙環(huán)境的人獲取了肺部腫瘤樣本，結果顯示，他們只表現(xiàn)出輕微的基因突變增加以及端?？s短，而沒有明顯的突變特征或癌癥驅(qū)動突變。也就是說，盡管二手煙暴露是已知的致癌風險因素，但其對基因突變的影響遠不如空氣污染顯著。
Tongwu Zhang
Tongwu Zhang，2012 年于浙江大學獲得生物信息學博士學位，博士期間的部分研究工作是在中國科學院北京基因組研究所完成；2012 年 7 月進入美國國家癌癥研究所 Kevin M. Brown 實驗室進行博士后研究；2017 年 10 月加入美國國家癌癥研究所 Maria Teresa Landi 實驗室；2023 年，成為美國國家癌癥研究所生物統(tǒng)計學部門終身教職研究員。
論文共同第一作者、美國國家癌癥研究所研究員 Tongwu Zhang 表示，二手煙可能具有致突變作用，但其強度可能太弱，以至于現(xiàn)有的檢測技術難以檢測到，不過，我們還是能觀察到其導致端粒縮短的生物學效應。
除了空氣污染，研究團隊還發(fā)現(xiàn)了另一種環(huán)境風險因素：馬兜鈴酸，這是一種存在于某些傳統(tǒng)中草藥中的致癌物質(zhì)，這種馬兜鈴酸相關的特定突變特征 SBS22a，幾乎只在來自中國臺灣地區(qū)的從不吸煙者肺癌患者中存在。
之前已有許多研究證實，馬兜鈴酸的過量攝入與膀胱癌、胃腸道癌、腎癌和肝癌有關，而這項新研究首次報道馬兜鈴酸還與肺癌有關。
這一發(fā)現(xiàn)也提醒了我們，傳統(tǒng)療法可能會無意中增加患癌風險，這也為癌癥預防提供了新的機遇，尤其是在亞洲地區(qū)。
值得關注的是，研究團隊還識別出一種新的突變特征 SBS40a，這種特征出現(xiàn)在大多數(shù)從不吸煙者肺癌患者身上，而在吸煙者肺癌患者身上卻不存在。其成因仍不明朗--它與空氣污染或其他任何已知的環(huán)境暴露因素均無關聯(lián)。
研究團隊表示，在這項研究的大多數(shù)不吸煙者肺癌患者身上都能看到這種突變特征，但還不清楚其驅(qū)動因素是什么，這一發(fā)現(xiàn)開辟了一個全新的研究領域。
研究團隊接下來將進一步擴大研究范圍，納入來自拉丁美洲、中東以及非洲更多地區(qū)的從不吸煙者肺癌病例。他們還將關注其他潛在風險，例如電子煙是否也可能導致肺部基因突變。他們還打算研究其他環(huán)境風險因素，例如環(huán)境中的天然放射性氣體氡氣以及建筑材料石棉。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09219-0
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