胰腺導管腺癌（PDAC）是一種高度侵襲性的癌癥，其特征在于 KRAS 基因的激活突變以及 TP53 基因的改變。TP53 錯義突變會喪失其野生型的腫瘤抑制功能。
2025 年 6 月 30 日，麻省理工學院的研究人員在 Immunity 期刊發(fā)表了題為：Mutant p53 exploits enhancers to elevate immunosuppressive chemokine expression and impair immune checkpoint inhibitors in pancreatic cancer 的研究論文。
該研究表明，p53 中的一個常見突變--p53R172H，會占據(jù)免疫抑制性趨化因子（例如 Cxcl1）的增強子，從而刺激其表達，在胰腺導管腺癌（PDAC）中建立免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，并降低免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效。
胰腺導管腺癌（PDAC）是癌癥死亡的第三大原因，這主要是由于診斷過晚以及對現(xiàn)有療法響應有限所致。預計到 2030 年，它將成為癌癥相關死亡的第二大原因，這凸顯了對新型治療策略的迫切需求，一種能夠帶來立竿見影益處的方法是增強 PDAC 對現(xiàn)有治療手段的敏感性，例如免疫檢查點抑制劑（ICI）。盡管免疫檢查點抑制劑在其他癌癥治療中取得了成功，但其對 PDAC 患者的療效尚未顯現(xiàn)。近期通過針對 DNA 修復蛋白、共刺激受體和免疫調節(jié)劑等其他因素來發(fā)揮免疫檢查點抑制劑潛力的策略，在某些癌癥治療中已顯示出希望。深入了解致癌事件如何塑造癌細胞內在基因程序以影響細胞外在特性并維持有利于腫瘤發(fā)生的腫瘤免疫微環(huán)境（TME），對于解鎖這一治療途徑至關重要。
約 90% 的 PDAC 存在 KRAS 激活突變，這表明其為腫瘤發(fā)生的起始事件；約 70% 的 PDAC 存在 TP53 腫瘤抑制基因的改變，這表明 p53 蛋白在守護基因組方面的作用被消除會加速惡性進展。大多數(shù) p53 的改變是 DNA 結合域（DBD）中的錯義突變，這會破壞對典型結合基序的識別。
在人類癌癥中，最常見的六種 p53 氨基酸殘基突變大致可分為"接觸"突變（R248 和 R273）或"結構"突變（R175、G245、R249 和 R282），分別基于 DNA 結合域（DBD）結合缺陷或結構變形。突變型 p53 通過功能喪失、對野生型 p53 功能的顯性負效應抑制，或獲得額外的功能增益效應而發(fā)揮促腫瘤發(fā)生作用。其中，后一類 p53 突變蛋白能夠與轉錄因子及其他效應因子相互作用，從而增強相互作用伙伴的轉錄激活潛能。然而，相互作用伙伴、受影響的通路以及改變的基因程序具有很強的環(huán)境依賴性。
在這項最新研究中，研究團隊探索了 p53 錯義突變是否具有潛在的功能增益（gain-of-function）致癌作用，以及它們對胰腺導管腺癌（PDAC）癌細胞內在基因表達和腫瘤免疫微環(huán)境（TME）的影響。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，p53R172H 通過調控趨化因子基因（尤其是 Cxcl1）建立免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，并削弱了免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效，在腫瘤中減少 Cxcl1 的表達，能夠促進 T 細胞浸潤并抑制腫瘤生長。
從機制上來說，p53R172H 占據(jù)了 Cxcl1 的遠端增強子，并增強了 Cxcl1 的表達，這些增強子負責 Cxcl1 的表達，并且對其免疫抑制功能至關重要，NF-κB 則是 p53R172H 占據(jù)這些增強子所必需的關鍵輔助因子。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
這些研究結果表明，p53R172H 通過調控癌細胞特異性基因表達程序來促進腫瘤生長，這些程序塑造了腫瘤微環(huán)境，從而抑制了抗腫瘤免疫反應。具體而言，在胰腺導管腺癌（PDAC）小鼠模型中，敲除 p53R172H 的腫瘤表現(xiàn)出 T 細胞數(shù)量更少、髓源性抑制細胞（MDSC）浸潤程度更高以及免疫檢查點抑制劑（ICI）療效降低。在分子水平上，p53R172H 主要通過調控趨化因子基因（尤其是 Cxcl1）來發(fā)揮其免疫抑制作用。p53R172H 與 Cxcl1 的遠端增強子結合，并以依賴 NF-κB 的方式增強其表達。這種相互作用表明了一種更廣泛的機制--突變型 p53 可能通過與增強子的同源結合蛋白相互作用來拉攏增強子，從而調控細胞內在基因表達，最終影響細胞外在特征。
這項研究不僅闡明了 p53 的一種常見突變--p53R172H 促進免疫抑制的具體機制，還為 p53 錯義突變及其與其他轉錄因子在癌癥進展中的協(xié)同作用提供了更廣泛的啟示。
論文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00274-2
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