6月25日，吉利德科學(xué)和Kymera Therapeutics宣布已達(dá)成獨(dú)家選擇權(quán)和許可協(xié)議，以加快開發(fā)及商業(yè)化一款靶向CDK2的新型分子膠降解劑（MGD），該藥物在腫瘤治療領(lǐng)域有廣泛潛力，包括乳腺癌癥和其他實(shí)體瘤。
根據(jù)協(xié)議條款，Kymera將獲得8500萬美元的首付款和潛在期權(quán)行權(quán)付款，總計(jì)可高達(dá)7.5億美元。此外，Kymera還可能獲得產(chǎn)品凈銷售額的個(gè)位數(shù)至十幾位數(shù)的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。Kymera仍將主導(dǎo)該CDK2降解劑的所有研發(fā)活動(dòng)。但如果吉利德行使其獨(dú)家許可該項(xiàng)目的選擇權(quán)，吉利德將擁有其開發(fā)、制造和商業(yè)化合作的全球權(quán)利。
同日，賽諾菲宣布將在兩家公司現(xiàn)有合作框架下優(yōu)先開發(fā)KT-485，Kymera第二季度收到了與KT-485臨床前活動(dòng)相關(guān)的2000萬美元里程碑付款，并且有資格獲得高達(dá)9.75億美元的額外臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，包括在I期臨床試驗(yàn)開始后的額外里程碑付款。
關(guān)于CDK2
細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 2（CDK2）是細(xì)胞周期的主要調(diào)節(jié)因子，已通過基因和臨床研究得到充分驗(yàn)證。CDK2是CDK家族中的重要成員之一。CDK2的表達(dá)或功能異常與多種疾病(如腫瘤、病毒復(fù)制與感染、免疫缺陷性疾病和雄性不育等)發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)。CDK2抑制劑已成為抗腫瘤藥物研發(fā)中的一個(gè)重要靶點(diǎn)。
CDK2是細(xì)胞從G1晚期過渡到S和G2期的重要驅(qū)動(dòng)因素，但對(duì)正常細(xì)胞增殖影響較小。選擇性CDK2抑制劑可以最大限度地減少臨床毒性，同時(shí)積極治療CCNE1擴(kuò)增腫瘤和CDK4/6i耐藥乳腺癌。
CDK2導(dǎo)向的MGD則是一種新型藥物，旨在清除CDK2而不僅僅是抑制其功能。CDK2的傳統(tǒng)抑制劑會(huì)干擾類似的蛋白，導(dǎo)致副作用。而MGD有可能通過選擇性地從細(xì)胞中去除CDK2蛋白，提供更精確、安全和有效的治療。
關(guān)于分子膠降解劑
分子膠降解劑是一類可誘導(dǎo)E3泛素連接酶底物受體與靶蛋白之間發(fā)生相互作用, 經(jīng)泛素化被蛋白酶體降解的小分子。與PROTAC不同的是，分子膠對(duì)E3泛素連接酶和靶蛋白具有雙配體結(jié)構(gòu)特征，兼具同兩個(gè)蛋白結(jié)合的功能, 促進(jìn)兩個(gè)蛋白發(fā)生泛素化, 對(duì)那些非可藥性靶標(biāo)以及蛋白-蛋白相互作用也可因之而降解，具有分子量更小，化學(xué)機(jī)構(gòu)更簡(jiǎn)單，空間干擾少和成藥性更好的特點(diǎn)。但毋庸置疑的是，分子膠的設(shè)計(jì)會(huì)比PROTAC難很多。確定分子膠化合物需要廣泛的理性研究, 包括結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)、譜學(xué)和基因變異組學(xué)等。
分子膠降解劑顯示出了靶向不可成藥蛋白（如轉(zhuǎn)錄因子和剪接因子）的能力，其分類主要包括：（1）靶向CRLs 連接酶的分子膠降解劑；（2）靶向細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的分子膠降解劑；（3）靶向細(xì)胞色素P450 1B1的分子膠降解劑；（4）靶向轉(zhuǎn)錄抑制因子BCL6的分子膠降解劑；（5）靶向表皮生長(zhǎng)因子受體的分子膠降解劑。
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