Cancer Cell：錢縉/馬辰凱等開發(fā)CXCR4部分激活劑，增強癌癥免疫治療效果

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來源：生物世界

2025-07-01

2025 年 6 月 26 日，哥倫比亞大學?Timothy C. Wang?教授團隊（錢縉、馬辰凱為共同第一作者）在?Cancer Cell?上發(fā)表了題為：A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis?的研究論文。

病理激活的免疫抑制性中性粒細胞會削弱癌癥免疫療法的療效。趨化因子受體 CXCR4 是造血和中性粒細胞生物學的核心調控因子，是一個頗具吸引力的癌癥治療靶點。

2025 年 6 月 26 日，哥倫比亞大學 Timothy C. Wang 教授團隊（錢縉、馬辰凱為共同第一作者）在 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種新型 CXCR4 部分激活劑，其通過選擇性靶向免疫抑制性的中性粒細胞和癌癥驅動的粒細胞生成，改善癌癥免疫療法，顯著提高了免疫檢查點抑制劑在胃癌中的療效。

A CXCR4 partial agonist improves immunotherapy by targeting immunosuppressive neutrophils and cancer-driven granulopoiesis 在這項最新研究中，研究團隊將一種分泌型 CXCR4 部分激動劑——Trefoil Factor 2（TFF2）與小鼠血清白蛋白（MSA）融合，構建穩(wěn)定性更強的 TFF2-MSA，并證明了 TFF2-MSA 與抗 PD-1 聯合使用可抑制胃癌小鼠模型中的原發(fā)腫瘤生長和遠端轉移，并延長其生存期。

利用組氨酸脫羧酶（Hdc）-GFP 轉基因小鼠在體內追蹤多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC），研究團隊發(fā)現，TFF2-MSA 選擇性地減少了 Hdc-GFP⁺ CXCR4^high 免疫抑制性中性粒細胞，從而增強了抗 PD-1 介導的 CD8⁺ T 細胞殺傷腫瘤的能力。重要的是，TFF2-MSA 能夠抑制骨髓粒細胞生成，這與 CXCR4 拮抗劑不同，后者未能帶來治療益處。

該研究還證實，在胃癌患者中，CXCR4⁺ LOX-1⁺ 低密度中性粒細胞水平升高與循環(huán)中 TFF2 水平降低相關。

該研究的核心發(fā)現：

· TFF2-MSA 是一種 CXCR4 部分激動劑，可使胃癌小鼠模型對抗 PD-1 治療敏感；

· TFF2-MSA 減少免疫抑制性中性粒細胞和癌癥驅動的粒細胞生成；

· TFF2-MSA 聯合抗 PD-1 治療可誘導出強大的抗腫瘤 CD8⁺T 細胞響應；

· 胃癌患者中 TFF2 的減少與多形核髓源性抑制細胞（PMN-MDSC）增多相關。

胃癌患者中，CXCR4+ LOX-1+ 低密度中性粒細胞水平升高與循環(huán)中 TFF2 水平降低相關