舒瑞基奧侖賽享有市場獨占期，將進(jìn)一步推動CAR-T從小眾藥到大規(guī)模量產(chǎn)的進(jìn)程。

       2024年全球CAR-T細(xì)胞療法銷售總額約45億美元，在血液瘤領(lǐng)域初步放量。然而實體瘤更是CAR-T的主戰(zhàn)場，據(jù)WHO數(shù)據(jù)，2021年全球新發(fā)癌癥1975.8萬例，其中血液瘤新發(fā)患病例約130.5萬例，占比不到10%，剩下的90%皆為新發(fā)實體瘤患者。

       國內(nèi)胃癌新發(fā)30-50萬人/年，現(xiàn)存患者超200萬，市場規(guī)模為血液瘤10倍以上。與海外相比，我國胃癌患者突出特點是晚期胃癌占比較高，約30%～40%屬無法根治的晚期胃癌，即臨床Ⅳ期，這部分患者療效極差。

       在當(dāng)前晚期胃癌治療格局下，越來越多的患者在一線與二線治療中已暴露過抗PD-1/PD-L1及抗血管生成治療，在二線失敗后陷入無藥可醫(yī)的困境。

       針對Claudin18.2陽性G/GEJC的抗體類或ADC藥物大部分仍處于試驗階段，且此類治療依舊包含化療成分或需要聯(lián)合化療，患者需反復(fù)住院用藥，可能發(fā)生藥物疊加毒性及長期周期性用藥的累積毒性。相比之下，患者接受舒瑞基奧侖賽治療，理論上僅需1-3次住院，常見不良事件主要集中在CAR-T輸注后早期，將極大緩解治療負(fù)擔(dān)，為患者回歸日常生活創(chuàng)造希望。

       在患者“無藥可用”的臨床背景下，舒瑞基奧侖賽以突破性的長期生存獲益、以更寬泛的陽性標(biāo)準(zhǔn)覆蓋更大比例的患者人群，將有力填補(bǔ)晚期胃癌二線失敗后有效治療的空缺，有望成為晚期胃癌的新型標(biāo)準(zhǔn)治療。

       國際頂刊集體背書+醫(yī)生群體高度認(rèn)可，是舒瑞基奧侖賽商業(yè)化成功的底氣。

實際療效被低估

       全員學(xué)習(xí)統(tǒng)計學(xué)，這是每逢重點臨床數(shù)據(jù)發(fā)布時出現(xiàn)的盛況，說明人人都不愿錯過創(chuàng)新藥崛起的歷史機(jī)遇，然而，科學(xué)事實與大眾直觀認(rèn)知卻可能存在落差，今天我們來補(bǔ)上一課。

       實體瘤患者在末線時身體狀況差、疾病負(fù)荷重，即使是CAR-T，療效也受限，PFS提升數(shù)月或?qū)崿F(xiàn)翻倍，其實已起到“挽狂瀾于既倒，扶大廈之將傾”的作用，相對標(biāo)準(zhǔn)治療屬于關(guān)鍵性突破。

       強(qiáng)者從不抱怨環(huán)境，舒瑞基奧侖賽實際療效被低估，在臨床試驗設(shè)計中處于不利條件，即使如此，其生存獲益仍遠(yuǎn)超標(biāo)準(zhǔn)治療。

       基線設(shè)計有何影響？

       臨床研究中的“基線”是指研究對象在接受任何干預(yù)措施之前的狀態(tài)數(shù)據(jù)，作為后續(xù)評估的基準(zhǔn)點‌。CT041-ST-01 II期試驗為隨機(jī)對照試驗（RCT），與既往單臂試驗的核心區(qū)別在于基線選擇：單臂試驗以輸注前腫瘤負(fù)荷為基線，而RCT以入組時腫瘤負(fù)荷為基線。

       基線如何影響療效評估？假設(shè)患者入組時腫瘤負(fù)荷為20，等待CAR-T制備期間（3周左右）進(jìn)展至40，輸注后首次療效評估時降至30，腫瘤縮小25%，但是RCT以20（入組時腫瘤負(fù)荷）為基線，被判定為疾病進(jìn)展，導(dǎo)致實際療效被低估，單臂試驗以40（輸注前腫瘤負(fù)荷）為基線，被判定為腫瘤緩解，可直觀體現(xiàn)出療效。RCT的基線設(shè)計對ORR、PFS和OS形成較大拖累。

       這又引申出一個問題，為什么不把首次療效評估時間設(shè)得更長，讓患者獲得更大緩解？對照組（標(biāo)準(zhǔn)治療）中位PFS僅1-2個月，試驗組也對等設(shè)定為6-8周首次評估，若延長評估時間會導(dǎo)致對照組數(shù)據(jù)失真。

       總之，Claudin18.2 CAR-T的RCT試驗與單臂試驗，以及ADC類藥物因基線設(shè)計或治療線數(shù)不同，數(shù)據(jù)不可直接對比。

       RCT試驗中觀察到的“低估效應(yīng)”受試者，首次療效評估時腫瘤較基線增大，后續(xù)隨訪提示腫瘤持續(xù)縮??；約50%的患者接受二次或三次輸注后能進(jìn)一步觀察到病灶縮小或變化趨勢改善，首次療效評估為PD（疾病進(jìn)展）的患者也將失去再次輸注的機(jī)會，進(jìn)一步影響患者的PFS和OS。此外，患者對RCT試驗中可能隨機(jī)入組至對照組因而無法接受CAR-T治療存在明顯顧慮，入組意愿推遲，實際進(jìn)入試驗時疾病狀態(tài)及耐受性相對更差。

       基線特征有何影響？

       CT041-ST-01試驗納入的是臨床實踐中最難治、最 具挑戰(zhàn)的患者人群。既往晚期胃癌臨床試驗中，印戒細(xì)胞癌比例約15%-30%、Lauren分型的彌漫/混合型約20%-50%、腹膜轉(zhuǎn)移比例約19%-26%；本試驗人群顯示出更差的基線特征，具體表現(xiàn)為：印戒細(xì)胞癌比例高（約40-50%），Lauren彌漫型/混合型占比突出（約70%），轉(zhuǎn)移器官數(shù)量多，尤其是腹膜轉(zhuǎn)移比例極高（約60-70%），均為顯著影響患者生存的預(yù)后不良因素。

       在這一疾病特征背景下，舒瑞基奧侖賽不僅較對照組顯示出兼?zhèn)浣y(tǒng)計學(xué)和臨床意義的療效提升，與對照組藥物既往用于未經(jīng)Claudin18.2選擇的全人群歷史數(shù)據(jù)亦具備明顯優(yōu)勢。

       “濾鏡”有何影響？

       目前CAR-T在血液瘤末線都是采用單臂研究。FDA CBER新任主任Vinay Prasad質(zhì)疑CAR-T血液瘤療法的臨床試驗設(shè)計，指出單臂試驗中排除制備失敗或病情惡化的患者，導(dǎo)致應(yīng)答率虛高，若納入所有患者，結(jié)果可能顯著不同。

       這就像一場考試，一部分考生沒交卷，最后卻只統(tǒng)計交卷者的成績，這樣得出的結(jié)果肯定會有偏差。臨床分析中排除未接受CAR-T輸注的患者，就像是給成績加了“濾鏡”，會夸大療效結(jié)果。

       CT041-ST-01試驗是隨機(jī)對照，老老實實沒有任何濾鏡，臨床分析計算所有人群，由于試驗組有16例患者因疾病快速進(jìn)展沒有接受輸注，影響到整體療效。在真實世界中，有可能提前單采和制備CAR-T，可以減少這部分患者的比例。

       交叉治療有何影響？

       CT041-ST-01試驗允許對照組患者在疾病進(jìn)展后交叉接受CAR-T治療，體現(xiàn)出以患者獲益為出發(fā)點的人文關(guān)懷理念，但對照組接受CAR-T治療勢必會延長OS，從而拖累試驗組的獲益顯著性。

       在試驗組16例患者未接受輸注、對照組20例患者后續(xù)接受CAR-T治療的挑戰(zhàn)下，在ITT（意向性治療）人群和mITT（實際用藥）人群中，試驗組死亡風(fēng)險仍分別降低31%和40%。通過RPSFT模型校正交叉治療效應(yīng)后，試驗組顯示出更為明顯的生存獲益，較對照組的中位OS延長2倍左右，在ITT人群和mITT人群中，死亡風(fēng)險分別降低53%和63%。

       將所有實際接受CAR-T治療的108例患者（包括試驗組的88例和對照組交叉治療的20例）進(jìn)行合并分析，中位OS達(dá)9.17個月，而對照組未進(jìn)行CAR-T輸注患者的中位OS僅3.98個月，從另一角度顯示出舒瑞基奧侖賽在真實臨床使用中可帶來明確的生存獲益。

挑戰(zhàn)早線治愈實體瘤

       最后還有一個彩蛋。

       CT041-ST-01試驗主要研究者北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授與齊長松教授，在ASCO口頭報告中展示了額外隨訪5個月的更新數(shù)據(jù)，在ITT人群及mITT人群中試驗組的mOS進(jìn)一步延長，較對照組分別延長了2.7個月及4.0個月，展現(xiàn)出舒瑞基奧侖賽對患者OS獲益的持久性與長期生存的巨大價值。

       舒瑞基奧侖賽蘊藏著超越其他藥物類型的潛力，有望在早期或早線治療中治愈實體瘤。

       盡早且有效的治療手段是腫瘤患者延長生存、獲益最大化的重要環(huán)節(jié)。當(dāng)前，舒瑞基奧侖賽治療晚期胃癌末線患者（三線及以上，約25%為四線，病情嚴(yán)重），仍顯示顯著生存獲益，療效遠(yuǎn)超現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療，若能將CAR-T療法在疾病早期或治療階段早期，在患者免疫功能與器官功能狀態(tài)更好的場景下應(yīng)用，可能會獲得更大程度、更持久的獲益。

       據(jù)此前發(fā)表的數(shù)據(jù)，在5例舒瑞基奧侖賽一線序貫治療的胃/食管胃結(jié)合部腺癌患者中，只有1例接受標(biāo)準(zhǔn)一線治療的患者獲得了客觀緩解，3例對標(biāo)準(zhǔn)一線治療無響應(yīng)，1例無法耐受標(biāo)準(zhǔn)一線治療。而在序貫給予舒瑞基奧侖賽后，所有4例有靶病灶的患者腫瘤負(fù)荷均進(jìn)一步縮小，達(dá)到了客觀緩解。從舒瑞基奧侖賽輸注開始計算的mPFS為15.2個月，mOS為16.4個月，其中2例患者在輸注舒瑞基奧侖賽后接受了轉(zhuǎn)化手術(shù)治療，OS已分別超過36.0個月和39.0個月，目前仍存活。

       隨著治療階段的前移，舒瑞基奧侖賽有望通過更早干預(yù)重塑疾病進(jìn)程，為患者爭取更長的生存獲益窗口，甚至探索潛在治愈潛力。舒瑞基奧侖賽正在中國開展針對胰腺癌輔助治療的Ib期臨床試驗，探索晚期胃癌一線治療后序貫CAR-T治療，以及術(shù)后輔助化療后的CAR-T鞏固治療，以期看到更多晚期患者獲得手術(shù)的機(jī)會，早期患者延長無復(fù)發(fā)時間、甚至是治愈的可能。

       事實上，科濟(jì)藥業(yè)一直在探索CAR-T治愈實體瘤的可能，此前報道的經(jīng)局部治療聯(lián)合CAR-T細(xì)胞輸注的2名晚期肝癌患者，至今都達(dá)到9年的無病生存。CAR-T這種通過基因工程改造T細(xì)胞，使其重新定向識別和清除腫瘤的技術(shù)能為PD-1/PDL-1抗體治療效果不佳的冷腫瘤帶去希望，更可能靶向清除手術(shù)后的殘留腫瘤細(xì)胞從而實現(xiàn)治愈 （PD-(L1)抗體在胃癌/肝癌輔助治療迄今沒有成功，使得目前胃癌術(shù)后輔助僅有化療，而肝癌術(shù)后輔助沒有標(biāo)準(zhǔn)治療）。

       創(chuàng)新永不眠，醫(yī)藥創(chuàng)新沒有休息站或終點站，只有下一站，科濟(jì)藥業(yè)在實體瘤CAR-T積累的成功經(jīng)驗，正在哺育下一代產(chǎn)品。針對實體瘤，科濟(jì)藥業(yè)還布局有一款通用型CAR-T候選產(chǎn)品KJ-C2114。

       治愈癌癥，且兼顧可及性，這正是科濟(jì)奮斗的目標(biāo)。

       中國創(chuàng)新藥正在越來越多的領(lǐng)域成為領(lǐng)頭羊，以高效率的獨有稟賦，為患者帶來更大獲益。