眾所周知，GLP-1 類藥物通過腸道與大腦之間的信號來影響?zhàn)囸I感，這常常伴有諸如食欲減退、肌肉量減少以及腸胃問題等副作用。而該研究開發(fā)的 G 蛋白偶聯受體激酶（GRK）偏向型 β2 腎上腺素受體（β2AR ）激動劑，能夠激活骨骼肌的新陳代謝，對血糖控制和身體成分都有積極影響，且沒有表現出在 GLP-1 類藥物中常出現的副作用。
論文通訊作者、Atrogi AB 公司創(chuàng)始人兼 CSO、斯德哥爾摩大學教授 Tore Bengtsson 表示，這項研究結果表明，未來有可能在不減少肌肉量的情況下改善代謝健康。肌肉在 2 型糖尿病和肥胖癥中都非常重要，而且肌肉量也與預期壽命直接相關。
該藥物的活性成分是一種在實驗室中研發(fā)的 β2 受體激動劑——ATR-258。β2 受體激動劑在臨床應用中存在一個嚴重缺陷——會過度刺激心臟。而 ATR-258 能夠以一種新的方式激活體內重要的信號通路，對肌肉產生積極影響，同時不會過度刺激心臟。
具體而言，研究團隊利用基于配體的虛擬篩選和化學進化技術，開發(fā)出了一種偏向與 G 蛋白偶聯受體激酶（GRK）偶聯的 β2 腎上腺素受體（β2AR）通路選擇性激動劑。
G 蛋白偶聯受體（GPCR）的偏向性激動作用為研發(fā)更安全的藥物提供了可能。目前的研究已對 G 蛋白與β-抑制蛋白之間的平衡進行了探索；然而，像 G 蛋白偶聯受體激酶（GRK）這樣的其他轉導因子仍研究不足。
GRK2 對于 β2 腎上腺素受體（β2AR）介導的葡萄糖攝取至關重要，但 β2AR 激動劑由于 Gs/cAMP 誘導的心臟副作用以及 β-arrestin 依賴性脫敏作用，被認為是血糖管理的不良臨床候選藥物。
在這項最新研究中，研究體通過基于配體的虛擬篩選和化學進化，開發(fā)出了選擇性激活β2AR 并偏向與 GRK 偶聯的激動劑——ATR-258。該候選藥物在高血糖和肥胖癥的臨床前動物模型中表現出色，與標準的 β2 受體激動劑相比，ATR-258 顯示出更低的心臟副作用，與 GLP-1 受體激動劑利拉魯肽相比，ATR-258 顯示出更低的肌肉副作用。
研究團隊進一步在 48 名健康受試者和 25 名 2 型糖尿病患者中進行了一項安慰劑對照的 1 期臨床試驗，結果顯示，ATR-258 具有良好的藥代動力學特性，并且耐受性良好。
研究團隊表示，ATR-258 代表了一種全新的治療類型，對于 2 型糖尿病和肥胖癥患者而言，有可能具有重大意義。該藥物還可能實現健康減重（只減脂肪不減肌肉），而且患者無需注射給藥。此外，該藥物不僅能夠單獨發(fā)揮作用，還能夠與 GLP-1 類藥物聯合使用，這得益于它們通過完全不同的機制發(fā)揮。
據悉，Atrogi AB 計劃開展一項更大規(guī)模的 2 期臨床試驗，旨在觀察在臨床前動物模型中觀察到的積極效果是否也會出現在患有 2 型糖尿病或肥胖癥的人類患者身上。
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