靶向 PD-1 的免疫檢查點阻斷（ICB）療法為部分癌癥患者帶來了長期的臨床益處。然而，只有 10%-30% 的實體瘤患者對 PD-1 阻斷療法有響應(yīng)，而且一些部分有響應(yīng)的患者最終仍會出現(xiàn)癌癥進展。因此，探究無響應(yīng)的原因并找到提高癌癥免疫療法療效的可行方法迫在眉睫。
近期，抗 PD-1 抗體與化療藥物或靶向治療藥物聯(lián)合治療的臨床結(jié)果令人鼓舞。在臨床前的小鼠模型和觀察性癌癥患者隊列中，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與 PD-1/PD-L1 抑制劑的聯(lián)合療法優(yōu)于單藥治療，但仍有部分癌癥患者對聯(lián)合療法的響應(yīng)率較低。盡管潛在機制尚不明確，但有證據(jù)表明，TKI 可調(diào)控腸道微生物群，這促使我們探究腸道微生物群與 TKI 之間的相互作用是否會影響免疫檢查點阻斷（ICB）療法的治療效果。
宿主與腸道微生物群之間的相互作用會影響癌癥的發(fā)展進程和治療反應(yīng)。盡管酪氨酸激酶抑制劑（TKI）與免疫檢查點阻斷（ICB）療法的聯(lián)合使用，改善了癌癥治療效果，但仍有部分癌癥患者對治療響應(yīng)不佳，這種異質(zhì)性的潛在介導(dǎo)因素尚不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊證明了 TKI 可通過增加腸道細菌 Muribaculum gordoncarteri 及其代謝產(chǎn)物尿刊酸（Urocanic acid，UCA）的豐度來增強免疫治療反應(yīng)。
該研究表明，UCA 可通過抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞中的 p65 來減少髓源性抑制細胞（MDSC）的募集，其機制涉及 CXCL1-CXCR2 信號軸。從機制上來說，UCA 選擇性地與 IκBα 的天冬氨酸 31 殘基結(jié)合，并抑制其在絲氨酸 32 位點的磷酸化。與無應(yīng)答者相比，臨床上對免疫檢查點阻斷（ICB）療法有應(yīng)答者的糞便中 UCA 濃度更高，Muribaculum gordoncarteri 的水平也更高，這表明兩者均可作為 ICB 治療響應(yīng)的潛在預(yù)測生物標(biāo)志物。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
· TKI 增加了 Muribaculum 菌的豐度及其代謝產(chǎn)物 UCA 的水平；
· UCA 與 IκBα 結(jié)合并抑制內(nèi)皮細胞中 NF-κB 的激活；
· UCA 通過減少 CXCL1 介導(dǎo)的髓源性抑制細胞（MDSC）浸潤來增強對抗 PD-1 單克隆抗體的敏感性；
· 臨床上 ICB 治療響應(yīng)者體內(nèi) UCA 和 Muribaculum gordoncarteri 的水平更高。
總的來說，該研究揭示并強調(diào)了腸道微生物代謝產(chǎn)物尿刊酸（Urocanic acid，UCA）在癌癥患者對免疫檢查點阻斷（ICB）療法的響應(yīng)中發(fā)揮重要作用。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00155-6
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