乳腺癌仍是全世界范圍內(nèi)女性中最常見的惡性腫瘤。早期乳腺癌通常可以治愈，但遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)顯著降低了 5 年生存率。盡管系統(tǒng)性治療手段有所進(jìn)步，提高了生存率，但這些療法在控制遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移進(jìn)展方面的效果仍不盡人意。
乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位是骨骼、肺、肝和腦。尤其令人擔(dān)憂的是腦轉(zhuǎn)移瘤（BM），它是導(dǎo)致死亡的主要原因。大約 15%-24% 的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，由于有效治療手段匱乏，這嚴(yán)重?fù)p害了患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。因此，迫切需要闡明乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（BCBM）的細(xì)胞和分子機(jī)制，以開發(fā)更有效的預(yù)防措施和治療策略。
該研究揭示了 FAM50A 在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵調(diào)控作用，F(xiàn)AM50A 通過與 C9ORF78 相互作用，顯著上調(diào)天冬酰胺合成酶（ ASNS ） 表達(dá)， 進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)天冬酰胺積累。靶向 FAM50A-C9ORF78-ASNS 信號(hào)通路可顯著減緩小鼠的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展，延長荷瘤鼠生存期。
該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的 ?-天冬酰胺酶（?-ASNase）可有效降低天冬酰胺水平 ，顯著抑制乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
最新的一些新研究顯示，某些營養(yǎng)物質(zhì)可能會(huì)促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。例如，由天冬酰胺合成酶（ASNS）合成的天冬酰胺，被證明在乳腺癌的轉(zhuǎn)移進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因?yàn)樗艽龠M(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。在乳腺癌小鼠模型中，天冬酰胺合成酶通過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化重編程促進(jìn)了肺轉(zhuǎn)移，這突顯了天冬酰胺的可用性在乳腺癌肺轉(zhuǎn)移中的重要性。
在急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）中，低水平的天冬酰胺合成酶（ASNS）表達(dá)使癌細(xì)胞易受天冬酰胺耗竭的影響。因此，天冬酰胺抑制劑 ?-天冬酰胺酶（?-ASNase）已獲臨床批準(zhǔn)用于 ALL 的治療。
然而，ASNS 在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（BCBM）中的具體作用、其上游調(diào)控機(jī)制以及潛在的治療意義仍不清楚。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)旨在通過研究 ASNS 在 BCBM 中的作用和調(diào)控機(jī)制來填補(bǔ)這一空白。
該研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM50A 基因通過上調(diào)天冬酰胺合成酶（ASNS）并促進(jìn)天冬酰胺的生物合成，顯著調(diào)節(jié)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移潛能。該研究進(jìn)一步證明，F(xiàn)AM50A 與 C9ORF78 在 S121 位點(diǎn)形成復(fù)合物，從而增強(qiáng) ASNS 轉(zhuǎn)錄。這種相互作用加快了 ASNS 介導(dǎo)的天冬酰胺合成速率，這對于促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)至關(guān)重要。
從治療角度來看，在基因?qū)用嬉种?FAM50A 或使用藥物抑制天冬酰胺合成，均能有效對抗乳腺癌腦轉(zhuǎn)移。用于治療急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的 ?-天冬酰胺酶（?-ASNase）可有效降低天冬酰胺水平 ，顯著抑制乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，其與常規(guī)化療藥物順鉑聯(lián)用時(shí)，可產(chǎn)生協(xié)調(diào)效應(yīng)，顯著延緩乳腺癌腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展，并顯著提高荷瘤鼠的無腦轉(zhuǎn)移生存率。
總的來說，該研究首次系統(tǒng)闡明了 FAM50A-C9ORF78-ASNS 信號(hào)通路在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵調(diào)控作用，為開發(fā)靶向治療策略提供了新思路，而 ?-天冬酰胺酶的老藥新用策略則有望轉(zhuǎn)化為臨床治療方案，為改善乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后帶來新希望。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt3075
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