2025年6月15日，Sarepta Therapeutics發(fā)布緊急公告：又一名無法行走的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者在接受其基因療法Elevidys治療后因急性肝衰竭死亡。這是繼3月18日首例16歲患者死亡后，短短三個月內(nèi)發(fā)生的第二起致命事件。兩例死亡患者均處于疾病晚期（非行走狀態(tài)），且存在近期感染史，死因均指向急性肝衰竭。
Sarepta立即暫停向非行走患者供應(yīng)Elevidys，并自愿暫停關(guān)鍵III期驗證試驗ENVISION；合作伙伴羅氏同步叫停海外臨床試驗。FDA要求全面審查安全協(xié)議，歐洲藥品管理局（EMA）可能推遲審批進程。盤前暴跌38%，股價跌至2024年以來最低點，值較2024年高位縮水超70億美元。
諷刺的是，Elevidys曾以全球最貴單劑藥物（320萬美元≈2,320萬人民幣）的身份被譽為“基因治療里程碑”，如今卻因連續(xù)致命事件淪為行業(yè)風險管控失敗的標志性案例。
Elevidys是一種基于腺相關(guān)病毒載體（AAVrh74）的基因療法，通過單次靜脈輸注，將編碼縮短版功能性抗肌萎縮蛋白（微抗肌萎縮蛋白）的基因遞送至患者骨骼肌細胞，彌補因DMD基因突變導致的蛋白缺失，從根源上治療疾病。與傳統(tǒng)“外顯子跳躍”療法（需定期輸注）不同，Elevidys是一次性治療方案，旨在實現(xiàn)長期療效。
2023年5月12日FDA專家咨詢委員會（Advisory Committee Meeting）對Elevidys上市申請的投票細節(jié)及背景分析，基于FDA官方會議記錄及權(quán)威媒體報道：最終投票：8票支持 vs 6票反對
核心爭議點：
· 療效證據(jù)薄弱：III期臨床試驗EMBARK未達主要終點（NSAA運動評分無統(tǒng)計學顯著改善，p=0.08）。
· 替代終點的可靠性：微抗肌萎縮蛋白表達水平是否真正預(yù)測臨床獲益尚無定論。
· 安全性隱憂：早期試驗中報告肝損傷、心肌炎及免疫介導肌炎風險。· 適應(yīng)癥擴大埋隱患：2024年6月，F(xiàn)DA將適應(yīng)癥擴展至4歲以上所有患者（行走患者常規(guī)批準，非行走患者加速批準），覆蓋80% DMD人群，但針對非行走患者的加速批準需ENVISION試驗驗證。
支持票代表：Dr. Barry Byrne（佛羅里達大學兒科主任）：“DMD患兒每天都在失去肌肉功能，現(xiàn)有療法僅延緩而非阻斷疾病。Elevidys的蛋白表達數(shù)據(jù)是可信的生物活性證據(jù)，值得給予機會。”（來源：FDA會議記錄第87頁）
反對票代表：Dr. Tempestt Blackwell（FDA統(tǒng)計學家）：“當主要終點失敗時，依賴探索性次要終點或生物標志物批準藥物，將開創(chuàng)危險先例。我們不能用‘希望’替代確證性證據(jù)?！保▉碓矗篎DA會議記錄第102頁）
盡管療效存疑，Elevidys創(chuàng)下罕見病藥物商業(yè)化奇跡：320萬美元≈2,320萬人民幣定價基于“一次性治愈”假設(shè)及研發(fā)成本分攤模型。2023年上市半年收入2億美元，2024年全年銷售額達8.21億美元；2025年初公司預(yù)測年銷售額將沖至29-31億美元。截至2025年6月，全球接受Elevidys治療患者超900人，2025年接受治療的非行走患者約140人。
兩例死亡事件直指基因療法的核心風險——腺相關(guān)病毒（AAV）載體的肝毒性。其機制復(fù)雜且管理難度極高：
肝臟天然富集效應(yīng)：AAV載體經(jīng)靜脈注射后，60%以上蓄積于肝臟。Elevidys采用高劑量策略（2×10¹? vg/kg）以穿透肌肉屏障，卻加劇肝臟代謝負荷。當劑量超過10¹? vg/kg時，可能激活T細胞攻擊感染肝細胞或引發(fā)補體系統(tǒng)過度反應(yīng)，導致爆發(fā)性肝炎。
免疫抑制方案的漏洞：現(xiàn)有方案依賴糖皮質(zhì)激素抑制T細胞，但忽視病毒感染風險：兩名死亡患者均有巨細胞病毒（CMV）感染史，而激素可能抑制CMV特異性T細胞，導致病毒再激活，與肝毒性產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。未將CMV篩查納入常規(guī)管理，也無預(yù)防性抗病毒治療。
兩起死亡事件致股價累計下跌84%，市值縮水超70億美元。公司暫停2025年收入指引，擬重新評估成本結(jié)構(gòu)。關(guān)鍵驗證試驗ENVISION暫?？赡苎舆t適應(yīng)癥全面批準Elevidys的悲劇性轉(zhuǎn)折——從"全球最貴單劑療法"（320萬美元）到三個月內(nèi)兩例肝衰竭死亡——絕非單一企業(yè)的危機，而是整個基因治療領(lǐng)域亟需正視的困局。
兩例死亡患者均為疾病晚期且合并感染的非行走人群，恰是臨床試驗中代表性最薄弱的群體，暴露了風險分層機制的系統(tǒng)性缺失。Elevidys的定價邏輯（320萬美元≈2,320萬人民幣）建立在"終身治愈"的假設(shè)上，但當療效存疑且致命風險顯現(xiàn)，支付方與患者被迫成為賭局的最終承擔者。
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