基因療法正在步入寒冬，基因療法正在走出寒冬。

       Sarepta/羅氏的全球首個(gè)治療杜氏型肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）的基因療法Elevidys，正在陷入質(zhì)疑。原本該療法近年已經(jīng)展現(xiàn)出良好的放量勢(shì)頭，Elevidys在2023年、2024年分別實(shí)現(xiàn)2億美元、8.21億美元；可好景不長(zhǎng)，在2025年3月1例患者接受Elevidys治療后肝衰竭死亡，近期又一名DMD患者因急性肝衰竭死亡，這是三個(gè)月內(nèi)發(fā)生了2起死亡事件，公司暫停了在臨床及商業(yè)環(huán)境中對(duì)非行走型DMD患者的給藥。

       急性肝損傷是腺病毒 (AAV) 遞送系統(tǒng)的基因療法已知的潛在問(wèn)題，AAV遞送系統(tǒng)路線在已獲批及在研基因療法占據(jù)重要地位，行業(yè)數(shù)據(jù)顯示：預(yù)計(jì)到2028年AAV療法在基因治療研發(fā)管線中的占比可能從目前的41%降至20%。

       在基因療法行業(yè)的另一面，則是MNC大膽積極的入局。

       6月16日，“全球一哥”禮來(lái)正準(zhǔn)備以高達(dá)13億美元的價(jià)格收購(gòu)基因編輯公司Verve Therapeutics，其中10億美元為首付款，3億美元是臨床里程碑支付，這個(gè)價(jià)格相當(dāng)于Verve最新收盤價(jià)的1.33倍。

       與Sarepta截然不同的是，Verve是一家聚焦開發(fā)心血管代謝類疾病的基因療法Biotech，目前進(jìn)展最快的管線是以PCSK9為靶點(diǎn)的VERVE-102。

       和過(guò)去一樣，基因療法作為前沿技術(shù)領(lǐng)域，其發(fā)展之路充滿泥濘和曲折，但這不妨礙巨頭們進(jìn)行押注，前方依舊充滿機(jī)遇。

行業(yè)盤點(diǎn)，哪些值得重視？

       數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，目前全球獲批了11款基因療法（不計(jì)入已退市產(chǎn)品），其中8款采用AAV載體遞送系統(tǒng)、3款采用非AAV載體遞送系統(tǒng)，可以看到多數(shù)產(chǎn)品目標(biāo)治療領(lǐng)域?yàn)楹币姴。瑫r(shí)大多數(shù)產(chǎn)品的定價(jià)超過(guò)200萬(wàn)美元一針。

       據(jù)已經(jīng)公開2024年銷售額的上述產(chǎn)品進(jìn)行排名排列，諾華的Zolgensma和Sarepta/羅氏的Elevidys分別排名前兩位，2024年銷售額為12.14億美元和8.21億美元，而Vyjuvek以2.91億美元的銷售額位居第三。

       Zolgensma、Elevidys能夠大賣，很大程度基于DMD（杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥）和SMA（脊髓性肌萎縮癥）在罕見病中具有高度代表性，相對(duì)而言這項(xiàng)適應(yīng)癥在罕見病中發(fā)病率較高，另外市場(chǎng)教育程度較高和接受基因治療后患者能夠長(zhǎng)期生存。

       當(dāng)然，已獲批基因療法中同樣出現(xiàn)2個(gè)“扎眼”的異類，分別是分別是治療黑色素瘤的Imlygic和治療對(duì)卡介苗無(wú)應(yīng)答的高風(fēng)險(xiǎn)非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）的Adstiladrin，但I(xiàn)mlygic在2015年上市后銷售表現(xiàn)不佳，而Adstiladrin在2022年底上市后便遭遇產(chǎn)能問(wèn)題，2024年銷售額為7700萬(wàn)美元。

       針對(duì)罕見病的基因療法，由于面向患者群體人數(shù)較少，并且需要做到一次注射長(zhǎng)期有效，研發(fā)商不得不定下“天價(jià)”回收研發(fā)成本無(wú)可厚非，而真正的商業(yè)化還不得不依賴于多元化的支付體系和國(guó)家醫(yī)保進(jìn)行報(bào)銷，以降低患者負(fù)擔(dān)。

       而基因療法在癌癥中的嘗試，目前看來(lái)顯然是表現(xiàn)不佳的，那么在代謝類這種慢病治療的開發(fā)，會(huì)不會(huì)是一個(gè)突破的缺口？禮來(lái)收購(gòu)Verve自然是一個(gè)典型的觀察樣本。

Verve技術(shù)特點(diǎn)及禮來(lái)入局

       Verve公司有個(gè)宏偉的愿景，便是將心血管疾病（CVD）的治療從慢性護(hù)理轉(zhuǎn)變?yōu)橐淮涡灾委煛?/p>

       Verve的核心技術(shù)平臺(tái)簡(jiǎn)單概括就是“堿基編輯（腺嘌呤堿基編輯器）+CRISPR-Cas9遞送系統(tǒng)（mRNA-LNP復(fù)合體）”，從核心管線VERVE-102結(jié)構(gòu)來(lái)看，gRNA引導(dǎo)編輯器到基因組中的特定位置，堿基編輯器ABE通過(guò)基因編輯直接永久關(guān)閉PCSK9表達(dá)，減少LDL-C生成，而LNP系統(tǒng)則負(fù)責(zé)高效將工具遞送到肝臟細(xì)胞中。

       從Verve進(jìn)度前三的管線來(lái)看，公司瞄準(zhǔn)PCSK9、ANGPTL3、LPA三個(gè)核心靶點(diǎn)，分別指向低密度脂蛋白、甘油三酯和載脂蛋白這三大動(dòng)脈粥樣硬化的膽固醇驅(qū)動(dòng)因子，以全面覆蓋不同類型的高膽固醇血癥患者。

       禮來(lái)最終出手收購(gòu)Verve，一方面是對(duì)心血管疾病基因治療方向興趣由來(lái)已久，另一方面公司已經(jīng)展現(xiàn)出構(gòu)建心血管大業(yè)務(wù)板塊體系的勢(shì)頭。

       禮來(lái)最早在2023年6月和Verve達(dá)成靶向LPA體內(nèi)基因編輯療法的合作（6000萬(wàn)美元首付+股權(quán)投資+4.65億美元里程碑），其次在2023年10月禮來(lái)向Beam處購(gòu)買了Verve基因療法項(xiàng)目的優(yōu)先合作權(quán)（2億美元首付+5000萬(wàn)股權(quán)投資+3.5億美元里程碑），隔著屏幕都能感受到禮來(lái)對(duì)Verve技術(shù)平臺(tái)的青睞。

       在禮來(lái)自身心血管藥物布局層面，其通過(guò)替爾泊肽展開心血管預(yù)后（CVOT）探索，同時(shí)在LPA抑制劑上分別布局了siRNA療法Lepodisiran和小分子抑制劑Muvalaplin，在ANGPTL3靶點(diǎn)上布局了siRNA藥物Solbinsiran；這樣一盤下來(lái)，高血脂賽道似乎就差一個(gè)PCSK9的布局，不過(guò)考慮到體內(nèi)基因編輯療法更加前沿，禮來(lái)通過(guò)收購(gòu)Verve，這個(gè)路徑成了將成為“心血管治療格局游戲改變者”，不成也無(wú)可厚非。

核心管線102，特點(diǎn)幾何？

       Verve的核心管線VERVE-102過(guò)去公布了雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）和/或早期冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）最新1b期臨床Heart-2研究，試驗(yàn)入組了14名患者，分別分為三個(gè)劑量組（0.3 mg/kg、0.45 mg/kg、0.6 mg/kg），主要終點(diǎn)為安全性、耐受性，次要終點(diǎn)為血液中PCSK9和低密度脂蛋白膽固醇水平的變化。

       安全性方面，未出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件且沒(méi)有劑量限制毒性，未發(fā)現(xiàn)心血管事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常，僅有一名接受0.6 mg/kg治療的患者發(fā)生了二級(jí)的輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR）。

       在主要療效評(píng)估指標(biāo)LDL-C降低層面，0.3 mg/kg、0.45 mg/kg和0.6 mg/kg劑量組患者LDL-C分別平均降低21%、41%和59%，在接受治療的患者中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的劑量依賴。

       基于1b期良好的安全性數(shù)據(jù)，Verve將在第二階段的臨床開展更高劑量的治療探索（0.7 mg/kg），預(yù)計(jì)到2027年中完成第二階段臨床。

       從VERVE-102的策略看，利于患者依從性的主要競(jìng)品為諾華的Leqvio和阿斯利康的AZD0790，Leqvio匯總在多個(gè)HeFH臨床中LDL-C平均降低水平在47.9%-52.2%；而AZD0790臨床顯示其在每日30mg劑量下，LDL-C減少了50.7%（招募患者類型不同，僅供參考）。

       盡管VERVE-102目前臨床數(shù)據(jù)的樣本量較小，其在高劑量組的LDL-C平均降低水平展現(xiàn)了BIC的潛力，這可能也是禮來(lái)考慮直接收購(gòu)Verve的驅(qū)動(dòng)因素之一，畢竟其未來(lái)有望實(shí)現(xiàn)“一針解決問(wèn)題”的潛力。

       結(jié)語(yǔ)：心血管賽道交易近來(lái)有愈火的趨勢(shì)，恒瑞的LPA、靖因的FXI siRNA還包括禮來(lái)收購(gòu)Verve等等。

       不過(guò)有一說(shuō)一，前沿技術(shù)賽道體內(nèi)基因療法要走的路還很長(zhǎng)，大家首要關(guān)注的還是大樣本、長(zhǎng)期安全性的臨床數(shù)據(jù)，后面才是療效，畢竟誰(shuí)都不想因?yàn)槁≈委煻a(chǎn)生更嚴(yán)重的后果。