近日，Vigil Neuroscience宣布將終止公司的TREM2激動(dòng)單抗iluzanebart在一項(xiàng)罕見病中的II期臨床IGNITE。終止原因在于療效不足，臨床結(jié)果顯示iluzanebart雖安全性良好，但未改善該類罕見病患者的生物標(biāo)志物或臨床終點(diǎn)。
我們?cè)缦仍?jīng)介紹過iluzanebart。
當(dāng)時(shí)這款藥物被評(píng)為或許是2024年下半年最值得關(guān)注的五款神經(jīng)新藥臨床之一，賽諾菲當(dāng)時(shí)是Vigil Neuroscience的股權(quán)投資方之一。本來預(yù)計(jì)在下半年就會(huì)有相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果一轉(zhuǎn)眼，2025年都快過去了一半，現(xiàn)在才傳來了臨床終止的消息，不由讓人有些失望。
這看起來對(duì)于最近剛收購了Vigil Neuroscience的賽諾菲是個(gè)壞消息，但實(shí)則不然。
在收購Vigil Neuroscience的時(shí)候，賽諾菲就主動(dòng)排除了iluzanebart資產(chǎn)，僅保留另一款TREM2小分子激動(dòng)劑VG-3927（阿爾茨海默病適應(yīng)癥）。由于iluzanebart本來就授權(quán)自Amgen，失敗后直接退回原公司，Sanofi根本無需承擔(dān)后續(xù)成本。
可以說是精準(zhǔn)排雷了。
iluzanebart的失敗并不意外
此次iluzanebart針對(duì)的適應(yīng)癥是成人起病的腦白質(zhì)病伴軸索球樣變和色素膠質(zhì)細(xì)胞（ALSP）
這是一種非常罕見的神經(jīng)退行性疾病。該疾病特征為認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)精神癥狀和運(yùn)動(dòng)障礙，通常進(jìn)展迅速，患者通常在40歲左右確診，確診后預(yù)期壽命約為六到七年。目前也尚無獲批的ALSP治療方法。
該病的主要致病基因?yàn)槿旧w5q32上的集落刺激因子1受體（CSF1R），這是一種表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體。此外，還有其他基因如TUBB4A、EIF2B5、HTRA1等也與ALSP相關(guān)，但CSF1R基因突變是最常見的，約占所有ALSP患者的50%以上。
從機(jī)制上來看，iluzanebart治療原理ASLP的原理在于，由于ALSP是由CSF1R基因的功能缺失突變引起的，而TREM2和CSF1R都通過相同的信號(hào)伙伴DAP12/SYK轉(zhuǎn)導(dǎo)它們的生物學(xué)效應(yīng)，包括細(xì)胞存活和增殖信號(hào)。那么就能通過DAP12/SYK增加信號(hào)傳導(dǎo)，通過減輕小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙來補(bǔ)償CSF1R功能喪失。
2024年7月時(shí)，公司和FDA展開了C類會(huì)議，會(huì)議討論試圖用生物標(biāo)志物來替代臨床終點(diǎn)，使得iluzanebart通過加速審批。
不過現(xiàn)在看來，連生物標(biāo)志物都沒達(dá)到，這一概念驗(yàn)證徹底失敗了。
或許失敗原因和ALSP這一疾病本身的強(qiáng)異質(zhì)性有關(guān)，不同類型突變的患者在疾病表征上也有所不同，最終這一疾病的治療可邁向干細(xì)胞移植和基因編輯等個(gè)性化療法。
目前看來，這一領(lǐng)域除了TREM2激動(dòng)外，還有打算利用CRISPR修復(fù)CSF1R突變的療法，還有小膠質(zhì)細(xì)胞移植，靶向巨噬細(xì)胞-Claudin-5通路的血腦屏障修復(fù)策略等。
不過該公司也不是完全沒收獲，至少該公司通過研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)際上美國(guó)患者沒想象中那么少。之前該公司估計(jì)只有1萬名該類疾病患者，但后來發(fā)現(xiàn)實(shí)際上有1.9萬名患者。
這對(duì)于ALSP疾病來說，有著可供參考的醫(yī)學(xué)價(jià)值和市場(chǎng)情況。
總 結(jié)
總的來說，目前市場(chǎng)對(duì)于iluzanebart的失敗是有所預(yù)料的，由于Vigil Neuroscience已經(jīng)被賽諾菲收購，公司股價(jià)并沒有受到這一負(fù)面消息的太大影響。
參考來源：
https://investors.vigilneuro.com/news-releases/news-release-details/vigil-neuroscience-reports-third-quarter-2024-financial-results
https://investors.vigilneuro.com/news-releases/news-release-details/vigil-neuroscience-provides-update-iluzanebart-phase-2-ignite
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