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CPHI制藥在線 資訊 復(fù)旦大學(xué)發(fā)表最新Nature論文

復(fù)旦大學(xué)發(fā)表最新Nature論文

作者:王聰  來源:生物世界
  2025-06-06
2025年6月4日,復(fù)旦大學(xué)徐彥輝研究員、陳曦子青年研究員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了研究論文。

       RNA 聚合酶 III(Pol III)轉(zhuǎn)錄出需求量很大的 RNA,這些 RNA 可分為三種經(jīng)典的啟動(dòng)子類型,包括 1 型(5S rRNA)、2 型(tRNA)和 3 型(短鏈非編碼 RNA,如 U6、7SK 和 RNase H1)啟動(dòng)子,在蛋白質(zhì)合成、RNA剪接以及細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

       盡管已經(jīng)確定了Pol III 的轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物(PIC)和延伸復(fù)合物(EC)的結(jié)構(gòu),但起始階段向延伸階段過渡的機(jī)制,目前仍不清楚。

       2025年6月4日,復(fù)旦大學(xué)徐彥輝研究員、陳曦子青年研究員(青年研究員王茜敏為第一作者)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為:Structural insights into human Pol III transcription initiation in action的研究論文。

       該研究重建了人源Pol III轉(zhuǎn)錄起始的完整動(dòng)態(tài)過程,揭示了轉(zhuǎn)錄因子與聚合酶催化活性協(xié)同驅(qū)動(dòng)Pol III由轉(zhuǎn)錄起始向延伸過渡的分子機(jī)制,為理解真核短鏈非編碼RNA合成的調(diào)控提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

nature

       在這項(xiàng)最新研究中,研究團(tuán)隊(duì)重新構(gòu)建了七個(gè)在 U6 啟動(dòng)子上停滯的人類 Pol III 轉(zhuǎn)錄復(fù)合物(TC4、TC5、TC6、TC8、TC10、TC12 和 TC13),這些復(fù)合物帶有 4-13 個(gè)核苷酸的新生 RNA。冷凍電鏡結(jié)構(gòu)捕獲了初始轉(zhuǎn)錄復(fù)合物(ITC;TC4 和 TC5)和延伸復(fù)合物(EC;TC6 - 13)。

       結(jié)合高錳酸鉀足跡分析的數(shù)據(jù)表明,存在廣泛的模塊重排:轉(zhuǎn)錄泡從轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物(PIC)擴(kuò)展至轉(zhuǎn)錄復(fù)合物 5(TC5),隨后通用轉(zhuǎn)錄因子(GTF)解離,轉(zhuǎn)錄泡從 TC5 突然收縮至 TC6,標(biāo)志著初始轉(zhuǎn)錄復(fù)合物(ITC)向延伸復(fù)合物(EC)的轉(zhuǎn)變。

       在 TC5 階段,SNAPc 和 TFIIIB 仍與啟動(dòng)子和 Pol III 結(jié)合,而 RNA-DNA 雜交體則呈傾斜構(gòu)象,模板 DNA 被 TFIIIB 的一個(gè)亞基 BRF2 阻擋。在 ITC-EC 轉(zhuǎn)換期間的雜合前移位會(huì)觸發(fā) BRF2 指狀結(jié)構(gòu)回縮、轉(zhuǎn)錄因子釋放以及轉(zhuǎn)錄泡坍塌。隨后,Pol III 逃離啟動(dòng)子,而通用轉(zhuǎn)錄因子仍結(jié)合在上游,這有可能使轉(zhuǎn)錄重再起始。

       長(zhǎng)期以來,科學(xué)界推測(cè)Pol III起始因子在一次轉(zhuǎn)錄完成后不會(huì)立即脫離DNA,而是保留在啟動(dòng)子附近,便于迅速啟動(dòng)新一輪轉(zhuǎn)錄。而這項(xiàng)研究首次在結(jié)構(gòu)層面觀察到起始因子的啟動(dòng)子滯留狀態(tài),支持了轉(zhuǎn)錄再起始機(jī)制的存在。

模式圖

       Pol III轉(zhuǎn)錄起始模式圖

       這些發(fā)現(xiàn)揭示了RNA 聚合酶 III(Pol III)在高需求小 RNA 的 3 型啟動(dòng)子上的動(dòng)態(tài)變化和重新啟動(dòng)機(jī)制的分子層面見解,其中包含了最早記錄的 RNA 聚合酶的起始 - 延伸轉(zhuǎn)變。

       論文鏈接:

       https://www.nature.com/articles/s41586-025-09093-w

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