膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成年人中最常見和最 具侵襲性的惡性腦腫瘤類型，患者通常在確診后只能存活 12-18 個(gè)月。盡管經(jīng)過數(shù)十年的研究，但目前還沒有能夠治愈膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的方法，而手術(shù)、放療和化療等已批準(zhǔn)的治療方法在延長患者的壽命方面效果有限。
即使經(jīng)過積極治療，大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者仍會復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）患者的中位生存期僅為 6-10 個(gè)月。目前，沒有任何特定的治療干預(yù)措施被證明可以延長復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期。因此，復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的有效治療仍是腫瘤領(lǐng)域中最大的未滿足醫(yī)療需求之一。
2024年3月，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員在Nature Medicine期刊發(fā)表論文【1】。該論文報(bào)道了一項(xiàng) 1 期臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果，結(jié)果顯示，靶向表皮生長因子受體（EGFR）和白細(xì)胞介素-13受體α2（IL13Rα2）的雙靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞，可能是減少復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）患者大腦中實(shí)體瘤生長的有效策略。
2025年6月1日，該團(tuán)隊(duì)再次在Nature Medicine期刊發(fā)表論文【2】，進(jìn)一步報(bào)道了上述雙靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞療法的 1 期臨床試驗(yàn)結(jié)果，論文題為：Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Rα2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial。
這項(xiàng) 1 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，靶向EGFR和IL13Rα2的雙靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞療法，減緩了近三分之二的復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）患者的腫瘤生長。
研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的兩種常見蛋白EGFR和IL13Rα2的雙靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞療法——CART-EGFR-IL3Rα2 細(xì)胞療法，EGFR 表位存在于 50%-60% 的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤細(xì)胞表面，而 IL13Rα2 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中的表達(dá)率為 50-75%，并已被證明是一種潛在治療靶點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)通過鞘內(nèi)注射方式向腦脊液遞送 CAR-T 細(xì)胞，使其能夠更直接地到達(dá)腦腫瘤。
該研究納入了 18 名復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）患者，他們接受了盡可能多地切除腫瘤的手術(shù)，隨后將雙靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞通過鞘內(nèi)注射直接遞送到腦脊液。
這項(xiàng)單中心、1 期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)包括劑量限制性毒性、最大耐受劑量和推薦劑量的確定以及不良事件的發(fā)生情況；次要終點(diǎn)包括客觀影像學(xué)反應(yīng)、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、無進(jìn)展生存期和總生存期。
結(jié)果顯示，最大耐受劑量被確定為 2.5×107個(gè) CAR-T 細(xì)胞。在 18 名患者中，10 名（56%）出現(xiàn)了 3 級神經(jīng)毒性；無 4-5 級神經(jīng)毒性發(fā)生。在 13 名可測量疾病患者中，8 名（62%）在接受 CAR-T 細(xì)胞治療后出現(xiàn)了腫瘤消退，其中 1 名患者被確認(rèn)為部分緩解，1 名患者持續(xù)穩(wěn)定疾病超過 16 個(gè)月。中位無進(jìn)展生存期為 1.9 個(gè)月，中位總生存期在數(shù)據(jù)截止時(shí)尚未達(dá)到（中位隨訪時(shí)間為 8.1 個(gè)月）。
研究團(tuán)隊(duì)表示，看到復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤像這樣縮小是不同尋常的，過去嘗試過的免疫治療藥物都無法做到這一點(diǎn)。這些患者在接受 CAR-T 治療大多腫瘤生長迅速，而治療改變了他們疾病的進(jìn)程，這對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者來說意義重大。在治療后，有幾位復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者存活了 12 個(gè)月甚至更長時(shí)間，而此類患者群體的中位生存期不足一年，這一治療結(jié)果相當(dāng)顯著。此外，一年后仍有 7 名患者存活，其中 1 人盡管在入組時(shí)疾病已廣泛擴(kuò)散且腫瘤生長迅速，但超過 16 個(gè)月未見腫瘤生長。
研究結(jié)果還表明，這些雙靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞輸注后仍留存在患者的免疫系統(tǒng)中，可長期防止腫瘤生長。研究團(tuán)隊(duì)在一名接受 CAR-T 細(xì)胞療法后腫瘤復(fù)發(fā)的患者身上發(fā)現(xiàn)，其腫瘤內(nèi)有 T 細(xì)胞浸潤，切除的組織中有巨噬細(xì)胞清除腫瘤。其他患者的脊髓液樣本也顯示出類似的免疫系統(tǒng)刺激跡象，其中一名患者在接受治療一年后，其脊髓液中仍可檢測到嵌合抗原受體 T 細(xì)胞。
這些結(jié)果表明，腦室內(nèi)輸注雙靶點(diǎn)的 CART-EGFR-IL13Rα2 是可行的，并且總體上是安全的，輸注到患者大腦中的 CART-EGFR-IL13Rα2 細(xì)胞具有生物活性，并在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（rGBM）中表現(xiàn)出抗腫瘤效應(yīng)的信號。
研究團(tuán)隊(duì)表示，這些結(jié)果再次證實(shí)，該雙靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞療法確實(shí)有效，能夠縮小患者的腫瘤或讓腫瘤不再生長，這能夠極大地改善患者的生活質(zhì)量。團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是進(jìn)一步完善該療法，讓更多的患者獲得更持久的效果。
論文鏈接：1. https://www.nature.com/articles/s41591-024-02893-z2. https://www.nature.com/articles/s41591-025-03745-0
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