早先我們?cè)?jīng)介紹過(guò)這家上市5個(gè)月后即面臨裁員的Boundless Bio，這是首家ecDNA（染色體外DNA）概念Biotech，而現(xiàn)在9個(gè)月后，裁員的噩耗再度傳來(lái)，這次裁去了所有員工的33%，這對(duì)于僅有64名員工的該公司并不是一個(gè)好消息，這次公司是打算重新調(diào)整公司管線的優(yōu)先級(jí)，原有的核心管線BBI-355退居二線，放棄單藥開(kāi)發(fā)，開(kāi)始轉(zhuǎn)向聯(lián)合用藥。而原本的臨床前管線BBI-940則被扶到了最高優(yōu)先級(jí)。
核心管線開(kāi)發(fā)不理想
早先我們的報(bào)道中，就曾經(jīng)提到過(guò)BBI-355的患者招募情況問(wèn)題。
Boundless Bio講故事的邏輯是想要證明的是阻止ecDNA有助于防止癌癥。其機(jī)制在于ecDNA在正常健康組織中不存在，但在14%的早期癌癥和高達(dá)40%的轉(zhuǎn)移性癌癥中被觀察到，能驅(qū)動(dòng)大量轉(zhuǎn)錄活動(dòng)和異質(zhì)性，促進(jìn)癌基因擴(kuò)增和致癌蛋白的表達(dá)。
BBI-355是一款口服選擇性檢查點(diǎn)激酶1（CHK1）抑制劑。由于ecDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄高度依賴于CHK1。理論上靶向該靶點(diǎn)就能抑制癌癥。
然而，實(shí)際試驗(yàn)時(shí)，BBI-355的臨床試驗(yàn)要求入組“無(wú)標(biāo)準(zhǔn)療法可用”的末線患者，此類人群通常病情復(fù)雜、預(yù)后差，可能因患者基數(shù)少或篩選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格導(dǎo)致入組緩慢，影響療效評(píng)估。
最后導(dǎo)致BBI-355增強(qiáng)試驗(yàn)的聯(lián)合隊(duì)列中登記的患者數(shù)量比最初預(yù)計(jì)的要低。
在去年8月時(shí)，受到了臨床招不到人的影響，公司進(jìn)行了適度裁員并精簡(jiǎn)了運(yùn)營(yíng)。
4個(gè)月過(guò)后的12月，BBI-355臨床的第一部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示，BBI-355的劑量增加未帶來(lái)預(yù)期的暴露量線性增長(zhǎng)，這也意味著B(niǎo)BI-355并沒(méi)有什么療效。
雖然當(dāng)時(shí)CEO說(shuō)還會(huì)將BBI-355列為優(yōu)先事宜，但是以現(xiàn)在的角度來(lái)看，公司仍然放棄了將BBI-355列為首選項(xiàng)目。
另外一款管線BBI-825的結(jié)果也沒(méi)好到哪里去，遭遇了和BBI-355相似的命運(yùn)，同樣缺乏劑量比例暴露，也沒(méi)什么療效。
失敗的患者招募，失敗的臨床數(shù)據(jù)，Boundless Bio看起來(lái)并沒(méi)能完成ecDNA的敘事。BBI-825+BBI-355的聯(lián)合臨床看起來(lái)更像是無(wú)可奈何下的報(bào)團(tuán)取暖。
現(xiàn)在，BBI-940成為了公司下一個(gè)希望。
臨床前管線能力挽狂瀾嗎？
BBI-940是一款口服、高選擇性Kinesin降解劑。靶向的是某一未成藥的Kinesin蛋白亞型。
該Kinesin在細(xì)胞分裂中負(fù)責(zé)將染色體和ecDNA精準(zhǔn)分配到子細(xì)胞中。傳統(tǒng)化療藥物（如紫杉醇）通過(guò)穩(wěn)定微管抑制分裂，但缺乏選擇性。
而Kinesin降解劑（如PROTAC或分子膠）通過(guò)誘導(dǎo)靶蛋白降解，理論上可實(shí)現(xiàn)更持久的靶點(diǎn)抑制，能降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，也能精準(zhǔn)干預(yù)ecDNA分配。
然而Kinesin家族有45個(gè)成員，需確保降解劑僅作用于目標(biāo)亞型可能有點(diǎn)難度，未來(lái)或許有安全性隱憂。目前關(guān)于BBI-940的信息非常有限，公司僅在PPT中披露了一部分體外和小鼠模型數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù)顯示，Boundless Bio的BBI-940在多種癌細(xì)胞系（如肺癌、結(jié)直腸癌）中顯示強(qiáng)效抗腫瘤活性，IC50值達(dá)納摩爾級(jí)別，并在三陰乳腺癌小鼠模型中實(shí)現(xiàn)單藥腫瘤消退。
依據(jù)這些信息，現(xiàn)在并不能得出明確的結(jié)論，BBI-940到底如何有待觀察。BBI-825和BBI-355此前也是臨床前具有強(qiáng)效抗腫瘤效果。
而且假如BBI-940同樣依據(jù)ecDNA檢測(cè)來(lái)招募患者，是否也會(huì)遇到BBI-355時(shí)期患者招募困難的問(wèn)題？
參考來(lái)源：
https://boundlessbio.com/wp-content/uploads/2025/05/Boundless-Bio-Corporate-Update-May-27-2025-FINAL.pdf
https://investors.boundlessbio.com/news-releases/news-release-details/boundless-bio-announces-portfolio-prioritization-and-runway
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