2025年對于基因治療領(lǐng)域而言，即將接近大洗牌的尾聲。

       曾經(jīng)被寄予厚望、被看做領(lǐng)域內(nèi)樣板般存在的藍鳥生物，于2月份被私募公司凱雷集團收購。這家曾經(jīng)總市值高達300億美元的獨角獸，最終作價1億美元：幾年間，隨著產(chǎn)品商業(yè)化不順、被懷疑有安全問題、賬面連年虧損，藍鳥的價值也縮到了退市邊緣。

       可以說，藍鳥這家在基因治療上起步最早的企業(yè)，也最早把這片新天地里埋的雷都蹚了一遍。

       最近幾個月，各家MNC和biotech又連續(xù)傳來“放棄“基因治療管線的消息。2月，輝瑞宣布終止其B型血友病基因療法Beqvez的全球開發(fā)和商業(yè)化，這款已經(jīng)上市的產(chǎn)品將被下架，因為“患者和醫(yī)生的興趣有限”。至此，輝瑞曾經(jīng)豐富的基因治療管線庫變得空蕩蕩；

       3月，羅氏宣布對其基因療法子公司Spark Therapeutics進行“根本性重組”，反映出其對該領(lǐng)域的戰(zhàn)略調(diào)整。5月，Vertex宣布停止對腺相關(guān)病毒（AAV）載體的研究，盡管該技術(shù)曾被視為基因療法的關(guān)鍵遞送平臺。

       一名基因治療相關(guān)CRO的工作人員提到，從去年下半年到剛剛過去的這一季度，行業(yè)的情況都幾乎跌入谷底?！皟赡昵?，公司都是把這一塊兒當做未來增長點來運營的，但現(xiàn)在開始出現(xiàn)虧損的情況。有些專做這一塊的企業(yè)已經(jīng)開始搞醫(yī)美和化妝品了?！?/p>

       其實，在過去一段時間里，基因治療領(lǐng)域也曾出現(xiàn)過一些曙光。即使不算CAR-T這種比較特殊的門類，只靠傳統(tǒng)的基因療法也撐起了半個罕見病領(lǐng)域：比如治療鐮刀型細胞貧血和輸血依賴性β地中海貧血的Casgevy，治療重度A型血友病的Roctavian，治療早發(fā)型異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的Lenmeldy等等。

       然而，可惜的是，這些曙光雖然照亮了不少曾經(jīng)無藥可醫(yī)的病人，卻沒能照亮整個技術(shù)領(lǐng)域。

       其實早在2022-2024年間，一些MNC如羅氏、諾華就經(jīng)常放出暫停某條基因治療管線的消息，原因基本可以歸結(jié)為臨床安全性問題；但在那個階段，這些MNC在該領(lǐng)域基本上還保持著“有進有出”的習(xí)慣：一邊叫停不合預(yù)期的管線，一邊收購或合作更有潛力的技術(shù)平臺。

       但在2024年后，關(guān)于MNC投入基因治療的消息就基本絕跡。這也意味著：曾經(jīng)風(fēng)靡全球的基因治療熱，已經(jīng)正式宣告結(jié)束。

       -01-

         困在罕見病里

       在2020年左右，基因治療幾乎被資本市場寵上了天。根據(jù)再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，2020年前三季度，基因治療融資總額為120億美元，同比增長114%。

       “基因治療當年之所以會火，在于各方勢力達到了一種奇妙的共振?！币幻顿Y人回憶道，“當時有幾個節(jié)點都趕在了一起：比如基因檢測、基因編輯的落地，F(xiàn)DA對新療法的鼓勵政策，還有遞送技術(shù)的成熟等等，都帶火了基因治療的概念?！?/p>

       但這種火帶有偶然的因素，其背后是與熱度并不匹配的技術(shù)成熟度。

       首先就是遞送系統(tǒng)的問題。目前比較主流的遞送技術(shù)是AAV病毒，但問題在于，這種病毒容量小，難以精準遞送到復(fù)雜系統(tǒng)。而其他遞送方式：比如慢病毒、LNP等則或多或少在安全和效率上無法達到標準。

       其次是基因修復(fù)的復(fù)雜度。大部分常見疾病，比如糖尿病、高血壓都是多基因疾病，且與環(huán)境、生活方式密切相關(guān)，癌癥的生態(tài)系統(tǒng)更是多變：要面臨基因突變、免疫逃逸等高度異質(zhì)性的情況。

       在這種情況下，基因治療能有效解決的適應(yīng)癥很少：那就是單基因缺陷引起的疾病，只需糾正一個已知突變就能帶來顯著療效。這也就有了和罕見病深度綁定的現(xiàn)象。

       但即使如此，還是有企業(yè)和資本趨之若鶩?！爸饕驗椤淮涡灾斡脑妇疤懒恕！鄙鲜鯟RO從業(yè)者說到?！耙虼似髽I(yè)高估了患者的支付意愿?！?/p>

       大部分的基因治療產(chǎn)品，因為針對的是罕見病，患者基數(shù)有限；為了收回成本，藥品定價極高，單劑幾百萬美元成了常態(tài)。

       以藍鳥生物的Lyfgenia為例：這款藥物用來治療12歲及以上伴有血管閉塞事件史的鐮狀細胞病患者，于2023年12月上市。上市時單劑售價高達驚人的310萬美元。不出所料，這款藥物在推出伊始無人問津，直到次年5月份才迎來首位商業(yè)患者。一直到去年8月，一共只有4名患者接受了Lyfgenia療法。

       這種營收模式導(dǎo)致藍鳥一直處于巨額虧損的狀態(tài)中，帶動其股價走向崩盤。

       “傳統(tǒng)的治療可能要終生服藥，但就算每年要花10萬元治療，比起來一下子掏出幾百萬元更可行。很多罕見病都是慢病，不會急性發(fā)展，致死率也不高，因此患者對于維穩(wěn)療法的接受度也很高?！鄙鲜鐾顿Y人分析道。

       在沒有保險產(chǎn)品愿意買單的情況下，這種價格的陰影幾乎抹消了基因治療的最大優(yōu)勢，讓其變得可望而不可即。

       -02-

           MNC的集體表態(tài)

       商業(yè)化模式?jīng)]跑通，對于專注基因治療的biotech而言，幾乎意味著必死局；但對實力雄厚、管線層次豐富的MNC而言，并不能看成是放棄開發(fā)的主要理由。

       “MNC和biotech的入局方式其實特別不一樣?！鄙鲜鯟RO從業(yè)者分析到?！昂芏郙NC對于類似基因治療這種新技術(shù)，基本的態(tài)度就是摸底。你看到他不做了，其實就是底摸得差不多了。他最后形成了一個判斷：在自己并沒有技術(shù)落后的情況下，現(xiàn)在的前沿就到這條線為止了?！?/p>

       說白了，MNC的集體撤退其實代表的正是這一階段摸索期的完成。在技術(shù)發(fā)展到達瓶頸后，MNC能做的事情并不多。

       上述CRO從業(yè)者還提到，雖然MNC和biotech對于前沿科學(xué)的態(tài)度不同，但在一定程度上，兩者也會受彼此影響。其中之一就是人才儲備問題?！霸诨蛑委煹腷iotech紛紛失敗后，很多做這一塊臨床轉(zhuǎn)化的科學(xué)家都轉(zhuǎn)方向了。我認識的很多人，要么是回到了學(xué)術(shù)環(huán)境里，要么是去做更可控的研發(fā)方向，比如mRNA藥物?！?/p>

       2021年以后，基因治療開始經(jīng)歷由盛而衰的滑落；彼時，受疫情中mRNA疫苗的大火影響，這一核算療法賽道開始進入資本視線。mRNA藥物開發(fā)周期更短、風(fēng)險更可控、應(yīng)用場景更多、商業(yè)化前景更明確，這些都是基因治療比不了的地方。

       同時，兩個賽道都涉及基因表達機制、核酸遞送技術(shù)、免疫反應(yīng)調(diào)控、藥代動力學(xué)等問題，因此技術(shù)遷移起來并不算麻煩。

       從這個意義上來說，一些MNC即使看上去已經(jīng)放棄了基因治療，但其在其它領(lǐng)域的繼續(xù)探索，也算是“曲線救國”的一種表現(xiàn)。比如mRNA疫苗的LNP平臺在全球臨床上大獲成功，遞送的安全性、精準性、規(guī)?；芰Χ即蠓嵘沟肔NP如今也被更多地用于基因治療的遞送模式開發(fā)之中。

       如果仔細研究MNC在基因治療上的撤退，就會發(fā)現(xiàn)他們放棄的，并不是整個賽道，而是賽道中的“老辦法”。

       -03-

         在撤退中更新

       作為一家罕見病業(yè)務(wù)龐大的企業(yè)，武田制藥對于基因治療的態(tài)度，在MNC中較為典型。在資本黃金期間，公司對該領(lǐng)域的投入極為大方，累計潛在投入超過100億美元；而在近幾年的退潮期，公司也砍掉了不少相關(guān)管線，其中就包括所有采用AAV載體的基因療法。

       比如輝瑞：雖然公司正在退出AAV基因療法領(lǐng)域，包括終止與Sangamo Therapeutics的合作，并將早期基因療法項目出售給阿斯利康的Alexion部門，但它依然保留了與Beam Therapeutics合作，探索mRNA遞送的堿基編輯技術(shù)。

       比如諾華，公司擁有多條處于不同階段的基因治療管線，近幾年公司宣布停止開發(fā)的則是眼科AAV基因療法GT005。

       可以看到，絕大部分MNC對于基因治療的“不滿”，其實都集中在AAV這一遞送技術(shù)上。2012年，全球首 個AAV基因療法Glybera在歐盟獲批，標志著這一技術(shù)從實驗室走向臨床應(yīng)用。截至2025年，全球已有9款A(yù)AV療法獲批上市。隨著商用案例的增加，這一傳統(tǒng)技術(shù)的短板被越來越多得暴露出來。

       首先就是AAV載體存在包裝容量限制、免疫原性高等問題，影響藥物的療效和安全性；其次在生產(chǎn)成本上，AAV基因治療的生產(chǎn)成本高，純化難度高，難以實現(xiàn)大規(guī)模商業(yè)化。

       因此，早在幾年前，大部分MNC開始將手里的AAV類基因療法“出清”，將研發(fā)重心轉(zhuǎn)向非病毒載體技術(shù)，如外泌體、LNP等，今年輝瑞和Vertex的行為，只能被看成是一種收尾工作。

       但新的遞送技術(shù)雖然在實驗室階段體現(xiàn)出比AAV更好的潛力，但由于目前還處于驗證階段，種種不成熟必將引發(fā)各種陣痛。這一青黃不接的局面，對于行業(yè)中不少企業(yè)確實造成了實實在在的打擊。

       首當其沖的就是CRO企業(yè)。從AAV到非病毒載體，改變的不僅涉及到技術(shù)路線，還牽涉到工藝、法規(guī)、客戶定位等方面?！肮净撕艽蟮男难?，才把AAV這塊的質(zhì)量做好，在臨床上求一個穩(wěn)定的口碑是多么難的事情?！鄙鲜鯟RO從業(yè)者說到，“但現(xiàn)在不可否認的是，AAV這塊的客戶就是越來越少，公司必須做多元化的轉(zhuǎn)型?！?/p>

       和藍鳥一樣，2020年左右的資本風(fēng)潮帶起了一批以細胞與基因治療為賣點的CXO企業(yè)。五年過去了，“這些企業(yè)幾乎是十不存一?！碑斶@個領(lǐng)域已經(jīng)進入清算的尾聲，留給這些企業(yè)轉(zhuǎn)身的時間也已經(jīng)進入倒計時。