最近，又一最新的ADC靶點(diǎn)修成正果。艾伯維的c-Met ADC藥物Emrelis（telisotuzumab vedotin，teliso-V）獲美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療具有高c-Met蛋白過(guò)度表達(dá)（OE）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成年患者，

c-Met靶點(diǎn)此前在強(qiáng)生的雙抗中有所出現(xiàn)，也是治療NSCLC，此次ADC藥物領(lǐng)域中出現(xiàn)，還是艾伯維這樣的MNC自研的ADC藥物，或許將會(huì)差異化地吃掉NSCLC一大塊市場(chǎng)。

c-Met該靶點(diǎn)后期的布局，也需要前瞻性地去進(jìn)行盤算了。

01

teliso-V的成與敗

該藥此前名為ABBV-399，如圖所示，linker是vc-paba的linker然后用得是MMAE的payload，這都是大家所熟悉的ADC結(jié)構(gòu)，相信不用多做介紹。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，小分子單MMAE 是一種微管破壞劑，通過(guò)一個(gè)可被蛋白酶切割的纈氨酸瓜氨酸 (vc) 連接體與抗體連接。與表達(dá) c-Met 的細(xì)胞結(jié)合后，telisotuzumab vedotin被內(nèi)化并在細(xì)胞內(nèi)裂解。MMAE 破壞活躍分裂細(xì)胞的微管網(wǎng)絡(luò)，隨后誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡

該藥的研發(fā)立項(xiàng)應(yīng)該非常之早，它的第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)要追溯到2014年。

然后就是它的臨床II期試驗(yàn)了，該試驗(yàn)結(jié)果也發(fā)表在了2024年的ASCO會(huì)議上。這里我們重點(diǎn)對(duì)該次臨床試驗(yàn)進(jìn)行拆解。

II期LUMINOSITY試驗(yàn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)是很有意思的，它主要入組的是野生型NSCLC患者，這說(shuō)明什么呢？說(shuō)明患者是沒(méi)有位點(diǎn)突變的，沒(méi)有位點(diǎn)突變說(shuō)明這些患者沒(méi)辦法用靶向藥，那就是說(shuō)它是靶向藥耐藥之外的患者群體，跳開了一眾靶向藥治療后線耐藥的內(nèi)卷環(huán)境。

我們可以簡(jiǎn)單算一算，NSCLC中EGFR位點(diǎn)突變大概占55%，剩下45%是野生型，根據(jù)文獻(xiàn)，在非小細(xì)胞肺癌中，c-Met蛋白過(guò)表達(dá)的比例為13.7%～63.7%，我們?nèi)?/span>40%來(lái)算，那么未來(lái)將會(huì)有總的NSCLC患者中，大概18%屬于這款ADC藥物的患者池。

當(dāng)然這只是總的患者池，目前FDA批的是后線治療（經(jīng)治后的患者），復(fù)發(fā)然后回來(lái)進(jìn)行后線治療的患者按50%給，這樣最后能覆蓋到的EGFR患者大概在9%。天下第一大癌種的9%，仍然是一個(gè)非常誘人的份額。

然后我們?cè)賮?lái)看臨床數(shù)據(jù)，共計(jì)172例I期和II期非鱗狀EGFR野生型NSCLC患者接受了Teliso-V治療。總的ORR為28.6%，緩解時(shí)間為5.7個(gè)月，這里我們拎出高表達(dá)亞組單獨(dú)看，或許看起來(lái)會(huì)療效驚艷些：c-Met高表達(dá)亞組中，ORR達(dá)到了34.6%，緩解時(shí)間為6個(gè)月。但對(duì)于c-Met中表達(dá)而言，ORR為22.9%，mPFS為5.5個(gè)月。

目前我們來(lái)看，我們可以看到該ADC對(duì)表達(dá)水平還是有比較明顯的依賴性的，高表達(dá)的話確實(shí)能做出不錯(cuò)的緩解率。

不過(guò)總生存期OS方面，中表達(dá)和高表達(dá)的差別并不算大：中表達(dá)的mOS為14.2個(gè)月，高表達(dá)的OS為14.6個(gè)月，差異并不算明顯，這是老問(wèn)題：緩解率最后無(wú)法轉(zhuǎn)化成最終的總生存期。并且甚至mOS的差距還不如mPFS的差距。

換句話來(lái)說(shuō)，這對(duì)未來(lái)臨床III期的最終審批會(huì)埋下一顆定時(shí) 炸彈。

我們不可否認(rèn)的是艾伯維這次贏了，拿到了加速上市的批準(zhǔn)，但是從現(xiàn)在小樣本的OS來(lái)看，或許FDA非?？粗氐目偵嫫讷@益，這款ADC做的還不能算很好，目前該藥的想象力仍然停留在高表達(dá)亞組的緩解率上面。

02

市場(chǎng)的獨(dú)占性

我們剛才在文章中提到了，該藥非常有意思的一點(diǎn)是選擇EGFR野生型患者去攻堅(jiān)，讓它突變耐藥之外的市場(chǎng)中差異化走出了非常寬闊的份額。

但真正值得注意的，或許是該藥目前對(duì)c-Met高表達(dá)肺癌市場(chǎng)的獨(dú)占性。

首先是看EGFR野生型患者方面，除了幾個(gè)鉆石突變以外，目前的治療方式仍然是以免疫治療＋化療為主，這沒(méi)什么可說(shuō)的。

那么c-Met靶點(diǎn)呢？目前來(lái)看，與ADC同一個(gè)時(shí)代立項(xiàng)的應(yīng)該是c-Met的單抗藥物，比如Argenx的ARGX-111、禮來(lái)的Emibetuzumab等。然而，ARGX-111在2017年展示了其臨床Ib期數(shù)據(jù)后，就沒(méi)有了動(dòng)作，療效方面，在24例接受過(guò)大量治療的MET陽(yáng)性惡性腫瘤患者中，分別有1例和9例觀察到部分緩解和病情穩(wěn)定，1/24的PR（2.5%左右），確實(shí)療效不太理想。

Emibetuzumab的進(jìn)展相似，2017年進(jìn)行臨床I/II期試驗(yàn)，與雷莫廬單抗（VEGF）聯(lián)用，不過(guò)也沒(méi)了下文。

這意味著，與該ADC同一時(shí)代的產(chǎn)物，目前唯一跑出來(lái)的就是艾伯維的teliso-V。那之后的雙抗和ADC呢？

眾所周知，自從強(qiáng)生的埃萬(wàn)妥單抗做成之后，國(guó)內(nèi)出現(xiàn)了大批的同靶點(diǎn)（EGFR×cMet）的fast follow，但是埃萬(wàn)妥卷不到teliso-V，前者是典型的用在靶向藥耐藥后的藥物，而后者是EGFR野生型的ADC。恒瑞目前也布局了相關(guān)雙抗，靶向her3×cmet，但真正未來(lái)適應(yīng)癥會(huì)不會(huì)卷到EGFR野生型，還需要看埃萬(wàn)妥的臨床開發(fā)動(dòng)向。nature目前發(fā)了篇相關(guān)的文章《Amivantamab efficacy in wild-type EGFR NSCLC tumors correlates with levels of ligand expression》，但目前沒(méi)有看到埃萬(wàn)妥單抗在NSCLC EGFR野生型上注冊(cè)三期臨床，進(jìn)展最快的是1b期成果：CHRYSALIS研究。但療效稱不上好，在WT-Ad（腺癌）隊(duì)列中：ORR僅為7%；在 WT-Sq（鱗癌）隊(duì)列中，ORR為21%。

真正值得注意的，或許是之后的雙抗ADC，例如阿斯利康的AZD9592，這些c-MET與EGFR為基礎(chǔ)的ADC，或許未來(lái)才是teliso-V在EGFR野生型市場(chǎng)的威脅。

但總體來(lái)說(shuō)，目前teliso-V還可以再EGFR野生型市場(chǎng)的c-met患者池中獨(dú)占很長(zhǎng)一段時(shí)間，吃到非常高的市占率。

03

c-met的另一種可能

我們聊了這么多c-met在NSCLC上的成敗，但其實(shí)c-met也存在著拓展適應(yīng)癥的很大機(jī)會(huì)——在結(jié)直腸癌和胃癌上。

艾伯維除了這一款ABBV-399外，還有另一款ABBV-400靶向c-met的ADC，主要做的就是結(jié)直腸癌適應(yīng)癥。它換上了艾伯維自行研發(fā)的TOP1i載荷，初步數(shù)據(jù)顯示，在122 名接受過(guò)大量治療的晚期 CRC 患者中，每3 周給藥一次2.4和3.0 mg/kg 劑量時(shí)觀察到有希望的抗腫瘤活性，這兩組的確認(rèn)客觀緩解率(ORR) 分別為18% (n=40) 和24% (n=41)。在c-Met表達(dá)較高的患者中，劑量≥2.4 mg/kg 時(shí)ORR 增至>35%。

目前根據(jù)艾伯維2025年更新的管線披露，ABBV-400一線治療胃癌的適應(yīng)癥進(jìn)入到了臨床II期階段，而結(jié)腸癌的臨床試驗(yàn)則直接開了三期（與 Trifluridine/Tipiracil和貝伐珠單抗聯(lián)用）。不僅如此，ABBV-400還開了在NSCLC上的臨床I/II期臨床。從這里我們應(yīng)該可以看出，艾伯維是希望把這款ADC打造成c-met靶點(diǎn)的best in class的。

不僅是艾伯維，事實(shí)上，埃萬(wàn)妥單抗也在也在這個(gè)基礎(chǔ)上開了極多的消化道癌癥適應(yīng)癥。具體可以參見(jiàn)在結(jié)直腸癌上的origami-1研究，數(shù)據(jù)還不錯(cuò)，目前強(qiáng)生已經(jīng)針對(duì)此開了三期臨床試驗(yàn)。

不過(guò)就目前ADC管線的開發(fā)而言，除了her2是以乳腺癌作為首發(fā)適應(yīng)癥之外，太多的管線都是以肺癌，尤其是后線治療靶向藥耐藥的NSCLC作為首發(fā)適應(yīng)癥了，trop2、her3等等靶點(diǎn)，同質(zhì)化內(nèi)卷嚴(yán)重。

言下之意，這才是ABBV-399的適應(yīng)癥讓市場(chǎng)眼前一亮的原因，它至少走出了內(nèi)卷的泥潭，走出了適應(yīng)癥的差異化。并且，c-met靶點(diǎn)有望實(shí)現(xiàn)更加具有希望的適應(yīng)癥差異化——在消化道腫瘤上。未來(lái)，ABBV-400會(huì)給我們?nèi)碌南Ｍ?，這條ADC管線的差異化適應(yīng)癥推進(jìn)進(jìn)展值得長(zhǎng)期去跟蹤。

結(jié)語(yǔ)：c-met這個(gè)靶點(diǎn)大致如此，它之前在單抗上也失敗過(guò)，但凡此過(guò)往，皆成序章。目前的成功以及未來(lái)雙抗ADC等方面的布局都在給投資者和從業(yè)者以新的期待，我們也會(huì)看到該靶點(diǎn)更加嶄新的希望。