并非所有成立多年的ADC 老Biotech都能實現(xiàn)Seagen（Seattle Genetics）那樣功成身退的結(jié)局。
如今，Mersana Therapeutics這家成立有23年的老牌Biotech終于迎來了最絕境的時刻。累積赤字9億美元，賬上現(xiàn)金只剩下1.346億美元，兩款核心管線臨床竟然只在I期。
為了維持運營到明年第三季度，公司決定在2023年裁員50%的基礎(chǔ)上，再裁員55%。公司的員工或許將因為此次裁員低于50人。公司目前的核心管線XMT-1660的開發(fā)重點會被設(shè)定在乳腺癌上。他們還計劃繼續(xù)推動XMT-2056的I期劑量遞增工作，以及與強生公司和默克公司的持續(xù)合作。
為何走到了現(xiàn)在的地步？
從技術(shù)角度來看，Mersana Therapeutics的技術(shù)平臺頗有新意，例如DolaLock，Dolaflexin和Immunosynthen等技術(shù)平臺。
1.DolaLock旨在解決旁觀者效應(yīng)問題：傳統(tǒng)的ADC藥物在釋放細胞毒性藥物后，藥物分子可能擴散到周圍健康細胞中，產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，導致不必要的毒性。
而DolaLock技術(shù)設(shè)計的ADC在細胞毒性藥物釋放后，其藥物分子的代謝產(chǎn)物不能穿過細胞膜，從而有效限制了旁觀者效應(yīng)的范圍。
2.Dolaflexin則使用基于可生物降解聚合物Fleximer，能夠攜帶多種藥物分子，顯著提高藥物溶解度、藥代動力學和免疫原性，并顯著增加每個ADC攜帶的藥物分子數(shù)量（DAR約10），從而提高療效。
3.Immunosynthen平臺則利用STING激動劑偶聯(lián)抗體，在腫瘤駐留免疫細胞和抗原表達細胞中局部激活STING信號傳導，釋放先天免疫刺激的抗腫瘤潛力。
然而，這樣的技術(shù)在實踐中似乎起到了完全相反的效果。這或許是技術(shù)本身較為復雜，實際ADC穩(wěn)定性較低導致的。
Mersana早期的ADC產(chǎn)品HER2-ADC XMT-1522因出現(xiàn)1例與藥物相關(guān)的患者死亡事件，被FDA暫停臨床研究，最終導致開發(fā)終止。
另外一早期產(chǎn)品XMT-1592用GlycoConnect™技術(shù)實現(xiàn)不可逆的定點偶聯(lián)，采用Dolasynthen技術(shù)引入DolaLock的AF-HPA載荷，因不明原因消失。
更為關(guān)鍵的是核心管線。NaPi2b ADC Upifitamab Rilsodotin（UpRi）搭載Dolaflexin技術(shù)，2023年在臨床試驗結(jié)果將要揭曉前夕，在臨床試驗中報告5例致命出血事件，導致FDA暫停兩項研究（UP-NEXT/UPGRADE-A）。
更關(guān)鍵的是，臨床效果也不如人意，關(guān)鍵III期試驗UPLIFT未達主要終點，接受治療患者客觀緩解率（ORR）13.1%，即便是NaPi2b陽性患者ORR也僅15.6%（vs. 對照組12%以上）。
這兩項失敗加起來，直接導致公司裁員50%。
現(xiàn)存管線也有隱憂
目前來看，Mersana僅存的管線是XMT-1660和XMT-2056，然而XMT-2056在2023年3月劑量爬坡的第一個劑量組中就出現(xiàn)了5級（致命）嚴重不良事件（SAE）。這一技術(shù)是采用Immunosynthen平臺的。
盡管XMT-2056在同年11月就被解除臨床擱置，但是奇怪的是到了2025年，XMT-2056還在做劑量遞增……相似的情況也出現(xiàn)在XMT-1660身上，兩者的I期臨床都是在2022年就開始了，然而公司似乎一直在給藥探索最大耐受劑量，但是到現(xiàn)在沒有一個結(jié)果。
直接從2025年的數(shù)據(jù)來看，Emi-Le（XMT-1660）藥物試驗中選取的擴展起始劑量是67.4 mg/m²，如果以一個成年人70kg的平均表面積換算，可得67.4 mg/m²的劑量大致相當于1.67 mg/kg，這顯然有點低。而這個擴展起始劑量實際上是中間劑量的上限。
或許Mersana探索劑量花了那么久是因為治療窗口真的很小。
參考來源：
處在冰世界的ADC企業(yè)
輝瑞終止STING激動劑
公司官網(wǎng)
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