在生命科學(xué)領(lǐng)域，生物節(jié)律現(xiàn)象猶如一部精密編排的交響樂(lè)譜，指揮著從單細(xì)胞生物到高等哺乳動(dòng)物的生命活動(dòng)。這種與生俱來(lái)的時(shí)間編碼機(jī)制不僅調(diào)控睡眠-覺(jué)醒周期等顯性生理現(xiàn)象，更通過(guò)生物節(jié)律性釋放機(jī)制精密操縱激素分泌、代謝調(diào)控和基因表達(dá)等生命核心過(guò)程。
2025年4月3日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院和先進(jìn)藥物遞釋系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室顧臻教授、張雨琪研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院傅君芬主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)（韓金鵬博士為論文第一作者），在 Nature Materials 期刊發(fā)表了題為：Biorhythm-mimicking growth hormone patch 的研究論文。
研究團(tuán)隊(duì)受到生長(zhǎng)激素夜間連續(xù)脈沖分泌行為的啟發(fā)，發(fā)明了一種模擬生物節(jié)律的智能生長(zhǎng)激素控釋透皮貼——（Biorhythm-inspired growth hormone transdermal patch，BRIGHT貼片），通過(guò)微針多模塊整合技術(shù)實(shí)現(xiàn)“快速釋放+延時(shí)釋放”的三階段脈沖給藥模式，在健康大鼠和生長(zhǎng)基因敲除小鼠模型中均展現(xiàn)出顯著的促生長(zhǎng)效果。
生長(zhǎng)激素是人體促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)代謝的關(guān)鍵激素，其分泌具有顯著的晝夜節(jié)律性，夜間主要呈現(xiàn)三次脈沖式釋放，尤其在青春期對(duì)兒童身高增長(zhǎng)至關(guān)重要。然而，臨床上重組人生長(zhǎng)激素的治療仍依賴(lài)每日皮下注射，主要存在兩大痛點(diǎn)：
1）依從性差：長(zhǎng)期注射給患者（尤其是兒童）帶來(lái)疼痛和心理負(fù)擔(dān)，易導(dǎo)致治療中斷；
2）療效受限：傳統(tǒng)注射無(wú)法模擬激素自然分泌節(jié)律，致使激素濃度波動(dòng)與生理節(jié)律錯(cuò)位，影響治療效果。
現(xiàn)有緩釋技術(shù)雖減少給藥頻率，卻難以實(shí)現(xiàn)數(shù)小時(shí)內(nèi)多階段脈沖釋放，無(wú)法精準(zhǔn)匹配夜間分泌高峰。因此，開(kāi)發(fā)一種節(jié)律同步且方便使用的新型給藥系統(tǒng)，有著較為廣闊的臨床需求。
為模擬激素夜間第一個(gè)分泌高峰，受泡騰片設(shè)計(jì)原理啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)將泡騰劑成分（檸檬酸與碳酸氫鈉）引入高分子交聯(lián)微針結(jié)構(gòu)中，構(gòu)筑“即時(shí)釋放”模塊，通過(guò)其與組織液迅速反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳，形成多孔結(jié)構(gòu)，以加速激素從微針中突釋。
為模擬激素夜間第二個(gè)和第三個(gè)分泌高峰，受口服延遲藥片設(shè)計(jì)原理啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)采用核殼微針結(jié)構(gòu)構(gòu)筑“延時(shí)釋放”模塊。具體地，將可延時(shí)溶脹的藥用輔料羥丙基甲基纖維素（HPMC）引入高分子交聯(lián)微針結(jié)構(gòu)中，作為核殼微針的核心結(jié)構(gòu)；將藥用輔料乙基纖維素干燥制備水不溶性的微針外殼結(jié)構(gòu)，引入聚乙二醇作為致孔劑，允許微針外殼在組織液內(nèi)通過(guò)緩慢地致孔劑溶解，形成孔道，以允許組織液浸入微針核心。通過(guò)改變微針內(nèi)核的 HPMC 濃度，可精準(zhǔn)調(diào)控其溶脹速率，實(shí)現(xiàn)預(yù)期時(shí)間點(diǎn)的外殼延遲破裂和激素釋放。采用紫外光固化技術(shù)將三個(gè)不同的微針模塊集成于硬幣大小的貼片中，以確保微針結(jié)構(gòu)穩(wěn)定與多階段脈沖釋放。
圖1. 模擬生物節(jié)律智能生長(zhǎng)激素透皮貼設(shè)計(jì)示意圖。a，人生長(zhǎng)激素夜間分泌主要呈現(xiàn)三次連續(xù)脈沖釋放行為。b，透皮貼通過(guò)微針多模塊整合技術(shù)實(shí)現(xiàn)“快速釋放+延時(shí)釋放”的三階段脈沖給藥模式。
BRIGHT 貼片在健康大鼠模型中展現(xiàn)出優(yōu)異的生長(zhǎng)促進(jìn)效果，與每日皮下注射組相比，在 60 天的檢測(cè)周期內(nèi)，其平均身長(zhǎng)增加了 10.1 毫米，脛骨和股骨長(zhǎng)度亦有顯著增加，但體重未引起異常增加，表明生物節(jié)律模擬釋放方式對(duì)刺激生長(zhǎng)的積極作用（圖2a,b）。進(jìn)一步，與商用長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素制劑相比，BRIGHT 貼片組大鼠同樣展現(xiàn)出了優(yōu)異的促生長(zhǎng)效果。當(dāng)擾亂 BRIGHT 貼片組大鼠晝夜節(jié)律后，其生長(zhǎng)促進(jìn)效果被顯著抑制，驗(yàn)證了晝夜節(jié)律對(duì)生物節(jié)律模擬釋放行為的重要作用。BRIGHT 貼片在生長(zhǎng)基因敲除小鼠模型中同樣展現(xiàn)出優(yōu)異的促生長(zhǎng)效果，其生長(zhǎng)水平接近同齡正常小鼠，骨生長(zhǎng)質(zhì)量得到顯著改善，骨小梁厚度、數(shù)量等接近正常小鼠水平（圖2c-e）。
圖2. 模擬生物節(jié)律智能生長(zhǎng)激素透皮貼生長(zhǎng)促進(jìn)效果研究。a,b，透皮貼在正常大鼠模型中的生長(zhǎng)促進(jìn)效果研究。S.C.為皮下注射，EF-MN為“即時(shí)釋放”微針貼片。c,d，透皮貼在基因敲除小鼠模型中的生長(zhǎng)促進(jìn)效果研究。e，透皮貼治療后基因敲除小鼠的脛骨骨小梁Goldner染色圖像。Normal為同齡正常小鼠組。
生物安全評(píng)估結(jié)果顯示，BRIGHT 貼片使用后皮膚殘留成分極少，且所用輔料均為藥用級(jí)，生物相容性良好，具備長(zhǎng)期安全使用的潛力。未來(lái)，這一仿生藥物控釋技術(shù)可拓展至其他節(jié)律依賴(lài)性藥物遞送，促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療延伸至“節(jié)律時(shí)代”。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02188-9
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