Cell：懷孕會(huì)導(dǎo)致母體腸道的永久性擴(kuò)張

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-04-08

2025年3月19日，英國(guó)弗朗西斯·克里克研究所研究人員在Cell發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)懷孕使雌性小鼠小腸和絨毛長(zhǎng)度增加，揭示SGLT3a在其中的關(guān)鍵作用及研究成果的多方面意義。

腸道是一個(gè)具有非凡可塑性的器官：其上皮組織是哺乳動(dòng)物中自我更新速度最快的組織。在小腸中，位于隱窩內(nèi)的增殖細(xì)胞分化為細(xì)胞，這些細(xì)胞向上遷移至絨毛，并分化為腸道上皮細(xì)胞和分泌細(xì)胞類型，最終在絨毛頂端發(fā)生凋亡。

盡管活躍循環(huán)的隱窩細(xì)胞之間的確切譜系關(guān)系仍處于積極研究之中，但位于隱窩底部的 Lgr5 陽(yáng)性隱窩基底柱狀細(xì)胞和位于隱窩底部及兩側(cè)的 Fgfbp1 陽(yáng)性峽部祖細(xì)胞均能增殖，并可分化為多種腸細(xì)胞類型。我們對(duì)諸如腸道等器官的可塑性大部分理解都源自對(duì)組織損傷、營(yíng)養(yǎng)缺乏/過(guò)?；蛭⑸锶簻p少所引發(fā)反應(yīng)的研究。令人感到矛盾的是，從歷史上看，我們一直忽視了成年器官生長(zhǎng)的最具生理相關(guān)性的環(huán)境之一：生殖。

早在1939年，科學(xué)家就提出了母體腸道及其他器官的生殖性生長(zhǎng)這一觀點(diǎn)，此后的研究證實(shí)其涉及腸道長(zhǎng)度的增加以及吸收面積的擴(kuò)大。然后，這背后的機(jī)制尚不清楚。

2025年3月19日，英國(guó)弗朗西斯·克里克研究所的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Growth of the maternal intestine during reproduction 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，懷孕會(huì)增加雌性小鼠的小腸和腸道絨毛的長(zhǎng)度，以增強(qiáng)母鼠和幼鼠的營(yíng)養(yǎng)吸收，且小腸長(zhǎng)度的增加不可逆。該研究進(jìn)一步揭示了基因和代謝變化推動(dòng)了這一過(guò)程，其中關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SGLT3a 發(fā)揮了重要作用。令人驚訝的是，即使在沒(méi)有懷孕的情況下，僅僅是鈉離子（食鹽）也能引發(fā)類似的腸道擴(kuò)增。

懷孕會(huì)增加雌性小鼠

該團(tuán)隊(duì)此前已證明，母體腸道的重塑并非哺乳動(dòng)物所獨(dú)有。實(shí)際上，卵生的果蠅（雌雄腸道存在差異）在雌性生殖期間，其腸道會(huì)生長(zhǎng)并發(fā)生代謝重塑。他們還證明，腸道生長(zhǎng)具有可預(yù)見(jiàn)性并且受基因控制。此外，生殖期間的腸道生長(zhǎng)需要增加營(yíng)養(yǎng)攝入，但并非被動(dòng)地由這些因素導(dǎo)致。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用現(xiàn)代遺傳工具重新審視并深入探究小鼠腸道的生殖性生長(zhǎng)情況，描述了其細(xì)胞特征，并揭示了潛在的分子變化和觸發(fā)因素。

腸道如何為懷孕做準(zhǔn)備？

研究團(tuán)隊(duì)在此行小鼠中發(fā)現(xiàn)，在妊娠第 7 天，就出現(xiàn)了腸道腸道的增加，并在哺乳期達(dá)到峰值。其中，小腸的總長(zhǎng)度增加了 18%，腸道絨毛增加了 30%。而且，這些變化在產(chǎn)后并沒(méi)有得到完全恢復(fù)，小腸的長(zhǎng)度的增加不可逆，且第二次妊娠期小腸的長(zhǎng)度增加的更多了，而腸道絨毛則在產(chǎn)后得到了完全逆轉(zhuǎn)，且在第二次妊娠期沒(méi)有進(jìn)一步增加。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，妊娠期間，腸道干細(xì)胞的增殖提速，新生細(xì)胞在絨毛中的遷移速度也更快了。

對(duì)無(wú)菌小鼠以及高脂、高糖喂養(yǎng)小鼠的研究顯示，這種腸道生長(zhǎng)與飲食和腸道菌群變化無(wú)關(guān)，顯示出獨(dú)特的妊娠特征。而且，這種腸道生長(zhǎng)早于食欲增長(zhǎng)，在小鼠妊娠中后期食欲增長(zhǎng)前就已完成腸道的生長(zhǎng)。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，腸道長(zhǎng)度和絨毛的增加，可能有助于增加母體以及后代在妊娠期間所需的營(yíng)養(yǎng)吸收。

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SGLT3a 發(fā)揮關(guān)鍵作用

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，定位于絨毛中下部腸道細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SGLT3a 的表達(dá)量在妊娠期間激增 5 倍，電生理學(xué)和遺傳學(xué)研究顯示，SGLT3a 并不維持消化功能或腸道上皮細(xì)胞健康；相反，它感應(yīng)鈉離子和 pH 變化，通過(guò)局部離子環(huán)境變化調(diào)控臨近干細(xì)胞，促進(jìn) Fgfbp1+ 峽部祖細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)絨毛生長(zhǎng)。

這些發(fā)現(xiàn)可能解釋了人類妊娠期對(duì)咸味食物的特殊偏好，從進(jìn)化角度來(lái)看，遠(yuǎn)古時(shí)期鹽分?jǐn)z入或助力母體應(yīng)對(duì)生殖壓力。這些發(fā)現(xiàn)也為產(chǎn)后肥胖帶來(lái)了新見(jiàn)解——妊娠期不可逆的腸道生長(zhǎng)可能是導(dǎo)致產(chǎn)后體重難以下降的原因。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

妊娠期母體腸道的重塑具有獨(dú)特且具有可預(yù)見(jiàn)性的特征；
腸道長(zhǎng)度的生長(zhǎng)是不可逆的，而絨毛的生長(zhǎng)則是完全可逆的；
鈉離子和質(zhì)子敏感的 SGLT3a 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在妊娠期腸上皮細(xì)胞中被誘導(dǎo)表達(dá)；
SGLT3a 從外部維持著 Fgfbp1+ 峽部祖細(xì)胞的擴(kuò)增和絨毛的生長(zhǎng)。

核心發(fā)現(xiàn)