Cell：懷孕會導致母體腸道的永久性擴張

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作者：王聰來源：生物世界

2025-04-08

2025年3月19日，英國弗朗西斯·克里克研究所研究人員在Cell發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)懷孕使雌性小鼠小腸和絨毛長度增加，揭示SGLT3a在其中的關(guān)鍵作用及研究成果的多方面意義。

腸道是一個具有非凡可塑性的器官：其上皮組織是哺乳動物中自我更新速度最快的組織。在小腸中，位于隱窩內(nèi)的增殖細胞分化為細胞，這些細胞向上遷移至絨毛，并分化為腸道上皮細胞和分泌細胞類型，最終在絨毛頂端發(fā)生凋亡。

盡管活躍循環(huán)的隱窩細胞之間的確切譜系關(guān)系仍處于積極研究之中，但位于隱窩底部的 Lgr5 陽性隱窩基底柱狀細胞和位于隱窩底部及兩側(cè)的 Fgfbp1 陽性峽部祖細胞均能增殖，并可分化為多種腸細胞類型。我們對諸如腸道等器官的可塑性大部分理解都源自對組織損傷、營養(yǎng)缺乏/過?；蛭⑸锶簻p少所引發(fā)反應的研究。令人感到矛盾的是，從歷史上看，我們一直忽視了成年器官生長的最具生理相關(guān)性的環(huán)境之一：生殖。

早在1939年，科學家就提出了母體腸道及其他器官的生殖性生長這一觀點，此后的研究證實其涉及腸道長度的增加以及吸收面積的擴大。然后，這背后的機制尚不清楚。

2025年3月19日，英國弗朗西斯·克里克研究所的研究人員在國際頂尖學術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Growth of the maternal intestine during reproduction 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，懷孕會增加雌性小鼠的小腸和腸道絨毛的長度，以增強母鼠和幼鼠的營養(yǎng)吸收，且小腸長度的增加不可逆。該研究進一步揭示了基因和代謝變化推動了這一過程，其中關(guān)鍵轉(zhuǎn)運蛋白 SGLT3a 發(fā)揮了重要作用。令人驚訝的是，即使在沒有懷孕的情況下，僅僅是鈉離子（食鹽）也能引發(fā)類似的腸道擴增。

懷孕會增加雌性小鼠

該團隊此前已證明，母體腸道的重塑并非哺乳動物所獨有。實際上，卵生的果蠅（雌雄腸道存在差異）在雌性生殖期間，其腸道會生長并發(fā)生代謝重塑。他們還證明，腸道生長具有可預見性并且受基因控制。此外，生殖期間的腸道生長需要增加營養(yǎng)攝入，但并非被動地由這些因素導致。

在這項新研究中，研究團隊利用現(xiàn)代遺傳工具重新審視并深入探究小鼠腸道的生殖性生長情況，描述了其細胞特征，并揭示了潛在的分子變化和觸發(fā)因素。

腸道如何為懷孕做準備？

研究團隊在此行小鼠中發(fā)現(xiàn)，在妊娠第 7 天，就出現(xiàn)了腸道腸道的增加，并在哺乳期達到峰值。其中，小腸的總長度增加了 18%，腸道絨毛增加了 30%。而且，這些變化在產(chǎn)后并沒有得到完全恢復，小腸的長度的增加不可逆，且第二次妊娠期小腸的長度增加的更多了，而腸道絨毛則在產(chǎn)后得到了完全逆轉(zhuǎn)，且在第二次妊娠期沒有進一步增加。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，妊娠期間，腸道干細胞的增殖提速，新生細胞在絨毛中的遷移速度也更快了。

對無菌小鼠以及高脂、高糖喂養(yǎng)小鼠的研究顯示，這種腸道生長與飲食和腸道菌群變化無關(guān)，顯示出獨特的妊娠特征。而且，這種腸道生長早于食欲增長，在小鼠妊娠中后期食欲增長前就已完成腸道的生長。

研究團隊認為，腸道長度和絨毛的增加，可能有助于增加母體以及后代在妊娠期間所需的營養(yǎng)吸收。

轉(zhuǎn)運蛋白 SGLT3a 發(fā)揮關(guān)鍵作用

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，定位于絨毛中下部腸道細胞的轉(zhuǎn)運蛋白 SGLT3a 的表達量在妊娠期間激增 5 倍，電生理學和遺傳學研究顯示，SGLT3a 并不維持消化功能或腸道上皮細胞健康；相反，它感應鈉離子和 pH 變化，通過局部離子環(huán)境變化調(diào)控臨近干細胞，促進 Fgfbp1+ 峽部祖細胞的增殖，從而促進絨毛生長。

這些發(fā)現(xiàn)可能解釋了人類妊娠期對咸味食物的特殊偏好，從進化角度來看，遠古時期鹽分攝入或助力母體應對生殖壓力。這些發(fā)現(xiàn)也為產(chǎn)后肥胖帶來了新見解——妊娠期不可逆的腸道生長可能是導致產(chǎn)后體重難以下降的原因。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

妊娠期母體腸道的重塑具有獨特且具有可預見性的特征；
腸道長度的生長是不可逆的，而絨毛的生長則是完全可逆的；
鈉離子和質(zhì)子敏感的 SGLT3a 轉(zhuǎn)運蛋白在妊娠期腸上皮細胞中被誘導表達；
SGLT3a 從外部維持著 Fgfbp1+ 峽部祖細胞的擴增和絨毛的生長。

核心發(fā)現(xiàn)