最近心血管領域的里程碑和催化有點多。
早前，恒瑞醫(yī)藥與默沙東就旗下Lp(a)口服小分子HRS-5346以2億美元首付款+17.7億里程碑及銷售分成達成授權協(xié)議，讓人看到了國產心血管領域創(chuàng)新分子亦能拿下大的BD。
3月底，AZ在美國心臟病學會（ACC）年會公布了口服PCSK9抑制劑AZD0780的2b期數(shù)據同樣也令人振奮，其在12周內實現(xiàn)了約50%的LDL - C（低密度脂蛋白膽固醇）降低，該藥物無需空腹即可服用。接下來的兩個月，最令投資者關注的莫過于兩大心血管領域“新秀”BridgeBio Pharma和Al
nylam Pharmaceuticals一季度的成績單，這涉及到轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌?。ˋTTR-CM）這一大市場的全球競爭格局變革。
01
ATTR-CM大市場
轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）是一種由轉甲狀腺素蛋白（TTR）錯誤折疊引發(fā)的致命性心肌病，TTR原以四聚體形式穩(wěn)定存在負責轉運甲狀腺素和視黃醇結合蛋白，但在基因突變、炎癥或衰老等因素作用下，四聚體解離成單體并錯誤折疊形成淀粉樣纖維，錯誤折疊TTR蛋白在心肌間質沉積會導致心肌增厚、舒張功能受限，最終進展為心力衰竭。
ATTR-CM又可以分為遺傳型（hATTR-CM）、野生型（wtATTR-CM），前者由于與TTR基因突變相關，發(fā)病年齡更早，嚴重程度更高；后者患病率會隨著年齡的增長，更多見于60歲以上男性。
ATTR-CM患者生存質量較低，同時生存率較低，存在較大的未滿足臨床需求。一方面，數(shù)據顯示全球約有5萬名hATTR患者，20-30萬名wtATTR患者，以wtATTR為例mOS在診斷后大概也就是43-57個月，且75%患者對現(xiàn)有治療應答不佳；另一方面，ATTR可能引起多種不良反應，例如心衰、呼吸困難、虛弱、知覺喪失等，且治療通常需要延續(xù)一生，疾病負擔較重。
據報道，中國ATTR-CM患者數(shù)可能達到27萬，診斷率不足1%，這意味著還有大量患者未被診斷。據Intellia Therapeutics預計，全球ATTR-CM藥物市場預計到2028年將達到約120億美元，可見這個“罕見病”的市場潛力巨大。
在2017年以前，全球治療ATTR-CM的方案和手段非常有限，僅能通過肝臟移植或者使用在部分國家獲批的氯苯唑酸進行治療。
2019年輝瑞的口服TTR穩(wěn)定劑Tafamidis獲批，才將ATTR-CM治療藥物的市場潛力充分發(fā)揮，2024年錄得33.21億美元銷售額，位列輝瑞十大銷售藥物之一。
TTR穩(wěn)定劑為通過穩(wěn)定TTR四聚體結構，抑制其解離為致病單體，延緩淀粉樣蛋白沉積；在Tafamidis的III期ATTR-ACT研究顯示，治療30個月后，全因死亡率降低30%，心血管相關住院率降低32%。
Tafamidis作為老一代的TTR穩(wěn)定劑，其仍存在一定的不足。一方面，其對hATTR（變異型）患者療效有限，ATTR-ACT研究中hATTR亞組全因死亡率未顯著降低；另一方面，其起效較慢，需要長期用藥才能降低死亡率和住院率，同時有一定胃腸道副作用（最常見為腹瀉）。
02
三雄爭霸
隨著BridgeBio的新一代口服TTR穩(wěn)定劑Acoramidis在2024年11月獲批、Alnylam的RNAi療法Vutrisiran在2025年3月獲批，海外機構預計未來ATTR-CM治療藥物市場將呈現(xiàn)“三強爭霸”的局面。
瑞銀在采訪的一位管理超過1000位ATTR-CM患者的心臟病專家在訪談中預計，隨著兩款新藥物的上市，2025年底前ATTR-CM新增患者病例開具廚房的比例各占三分之一，而到2026年底可能達到2:2:1的比例（Acoramidis：Vutrisiran：Tafamidis）。
兩款新獲批藥物有何獨特之處？
BridgeBio的Acoramidis與輝瑞的Tafamidis一樣均為TTR穩(wěn)定劑，其改善了Tafamidis存在的起效慢、對變異型患者療效有限的不足，同時更大幅度的降低了患者的全因死亡率和心血管相關住院風險。據公司口徑，Acoramidis是一種近完全 （≥90%） 轉甲狀腺素蛋白 （TTR） 穩(wěn)定劑。
Acoramidis的ATTRibute-CM三期研究顯示，接受Acoramidis治療的患者3個月內就出現(xiàn)顯著的心血管獲益，包括降低全因死亡率和心血管相關住院風險等；在30個月時，Acoramidis組患者的心血管相關住院事件減少了42%，心血管住院事件的累積頻率降低了50%，在變異型和野生型患者均展現(xiàn)出療效。
在ACC 大會另一項Acoramidis壁報顯示，無論是接受安慰劑治療ATTR-CM患者還是接受安慰劑和Tafamidis治療的患者，Acoramidis均顯著增加了血清TTR水平；相反，將Tafamidis添加到Acoramidis中并未顯示血清TTR水平進一步增加，這一結果也反映了Acoramidis潛在Me better的屬性。
Alnylam的Vutrisiran與輝瑞、BridgeBio兩款口服穩(wěn)定劑的機制截然不同，是一種化學修飾的siRNA，能夠特異性靶向TTR的mRNA使其在肝臟中的催化降解，通過降解TTR mRNA減少血清中TTR蛋白的水平，從而減少了TTR淀粉樣蛋白在組織中的沉積，達到從上游層面解決問題的目的。
在Vutrisiran治療ATTR-CM的HELIOS-B三期研究中，接受Vutrisiran治療的患者在36個月內將死亡和心臟相關事件的風險降低了28%。延長至42個月的隨訪期內，總人群的死亡風險降低了36%。
（上述三款藥物對比）
從兩款迭代的療效和安全性上看，Acoramidis在起效時間和心血管控制事件層面均具備不錯的優(yōu)勢，并且價格與Tafamidis相當，患者轉化相對好；而Vutrisiran則是在更長的隨訪期展現(xiàn)了不錯的生存獲益，同時海外部分臨床醫(yī)生給予了很高的評價。
03
值得關注的同賽道管線
全球范圍來看，參與ATTR-CM藥物研發(fā)競爭的選手不少，但前述的TTR穩(wěn)定劑、siRNA療法均代表了目前的主流思路，這里不得不提的還有一種新型思路：體內基因編輯療法。
這一領域頗具代表性的藥物為Intellia Therapeutics的NTLA-2001，該藥通過脂質納米顆粒LNP向患者肝臟細胞遞送CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，靶向永久性地敲除TTR基因，減少血清中TTR蛋白的生成，這也從理論上看到了治愈ATTR-CM的希望。
NTLA-2001的一期臨床數(shù)據顯示，接受1.0mg/kg劑量組的6名患者血清TTR蛋白水平下降了93%，并且在治療后2-12個月的隨訪期，患者的TTR水平持續(xù)保持下降。
該藥物的早期臨床治療效果十分顯著，不過其在多發(fā)性神經疾病的臨床中不良反應率較高，安全性需要進一步在大樣本的三期臨床數(shù)據中觀察驗證。
放眼國內，目前針對ATTR-CM研發(fā)進度較前的創(chuàng)新管線為倍特藥業(yè)的siRNA藥物BPR-30221616注射液（剛進入臨床，全球第二款針對該疾病的siRNA藥物）、堯唐生物的體內基因編輯藥物YOLT-201（已有IIT數(shù)據，進入注冊臨床），兩者分別追隨Alnylam和Intellia的路線，未來值得期待。
拋開ATTR-CM適應癥賽道不談，心血管創(chuàng)新藥物存在廣闊的機會。
兩款PCSK9單抗2023年全球銷售近30億美元，AZ通過研發(fā)口服藥物AZD0780改善患者依從性，同樣默沙東MK - 0616也是該策略下的競品，部分海外機構更是給出了50億美元的市場機會預測。
同樣針對降低動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風險的，Lp(a)靶點藥物顯然也存在巨大的機會，恒瑞、石藥相關分子均達成了不俗的對外授權，這類藥物未來極有可能將與PCSK9藥物聯(lián)用，探索更大市場的可能性。
當然，除上面提到這些之外還有不少的潛力靶點，包括調控甘油三酯代謝的ANGPTL3/4、可改善心肌肥厚的GDF-15/MSTN（肌肉生長抑制素）等，以及可聚焦難治的射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF）開發(fā)藥物等。
結語：心血管藥物的傳奇之旅還在延續(xù)，ATTR-CM這樣的“罕見病”都能讓BridgeBio、Alnylam這樣的中大型Biotech綻放出耀眼的價值光芒，它的每一個細分賽道機會，都值得我們重視。
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