肥胖已成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題，尤其在中年人群（30-49歲）中，其發(fā)病率呈現(xiàn)顯著上升趨勢。更為嚴峻的是，中年肥胖患者的死亡風險顯著高于其他年齡段的肥胖人群。盡管這些臨床觀察結(jié)果已引起廣泛關注，但中年人群對肥胖的易感性及其背后的分子機制仍亟待探索。
近日，華中科技大學王從義教授、成都市第三人民醫(yī)院劉雁軍教授及山西白求恩醫(yī)院劉師偉教授團隊合作，在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Adipose progenitor cell-derived extracellular vesicles suppress macrophage M1 program to alleviate midlife obesity 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，脂肪祖細胞（APC）來源的細胞外囊泡（EV）通過調(diào)控巨噬細胞 M1 極化，減輕中年肥胖。
該研究首先發(fā)現(xiàn)，中年小鼠在高脂飲食（HFD）誘導下更容易發(fā)生肥胖，且其白色脂肪組織（WAT）中的脂肪祖細胞功能顯著下降。進一步聯(lián)合 RNA-seq 和單細胞測序分析發(fā)現(xiàn)，中年脂肪祖細胞（APC）分泌的細胞外囊泡（EV）中 miR-145-5p 含量顯著減少，導致這些 EV 無法有效抑制脂肪組織巨噬細胞（ATM）向 M1 型極化。M1 型巨噬細胞的增加進一步加劇了脂肪組織炎癥反應及胰島素抵抗，最終導致肥胖發(fā)生。
研究團隊進一步探討了 miR-145 調(diào)控巨噬細胞 M1 極化的機制。通過 RNA-seq 分析，團隊發(fā)現(xiàn) miR-145 能夠顯著抑制 L-選擇素（SELL）的表達，而 SELL 是調(diào)控巨噬細胞 M1 極化的關鍵分子。SELL 通過激活 NF-κB 信號通路，促進 M1 巨噬細胞的極化和炎癥因子的分泌。miR-145 通過抑制 SELL 的表達，阻斷了 NF-κB 信號通路的激活，從而抑制了 M1 巨噬細胞的極化。
為了將上述發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應用，研究團隊設計了靶向遞送 miR-145 的陽離子脂質(zhì)體（miR-145@tar-lip），并將其注射到中年小鼠體內(nèi)。結(jié)果顯示，miR-145@tar-lip 能夠顯著抑制脂肪組織巨噬細胞（ATM）的 M1 極化，減輕脂肪組織炎癥反應，并有效預防中年小鼠的肥胖。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了 APC 來源的 EV 在中年肥胖中的關鍵作用，還為臨床治療中年肥胖提供了新的潛在靶點。
總的來說，這項研究不僅揭示了中年肥胖的新機制，還為臨床治療提供了新的思路。通過靶向遞送 miR-145，可以有效抑制脂肪組織巨噬細胞（ATM）的 M1 極化，減輕脂肪組織的炎癥反應，從而預防和治療中年肥胖。此外，研究團隊開發(fā)的 miR-145@tar-lip 脂質(zhì)體具有高效靶向性和良好的生物相容性，為未來的臨床應用奠定了基礎。
華中科技大學王從義教授、成都市第三人民醫(yī)院劉雁軍教授、山西白求恩醫(yī)院劉師偉教授為論文共同通訊作者，華中科技大學周慶博士、高佳博士、吳國嬈博士及美國貝勒醫(yī)學院王晨瑋博士為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-57444-y
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