阿爾茨海默病（AD）是一種年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，表現為進(jìn)行性記憶衰退和認知功能障礙，其特征是 β 淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積和神經(jīng)炎癥，神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病發(fā)病機制中發(fā)揮著(zhù)核心作用，因為它加劇了 Aβ 和 Tau 病理。
雙鏈RNA（dsRNA）激活的蛋白激酶R（PKR）以其活化的磷酸化形式（p-PKR）參與關(guān)鍵的炎癥通路。耗竭 PKR 在挽救阿爾茨海默病小鼠的神經(jīng)突觸和學(xué)習缺陷方面顯示出潛力，使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。然而，目前的小分子 PKR 抑制劑往往會(huì )導致器官毒性等副作用，阻礙了其臨床應用。
環(huán)形RNA（circRNA）是一類(lèi)單鏈、共價(jià)，具有閉環(huán)結構 RNA 分子。近十年來(lái)研究發(fā)現了 circRNA 普遍表達，并具有特定的生成加工、降解代謝及功能發(fā)揮的途徑與規。相較于線(xiàn)性 RNA，circRNA 具有高穩定性、特殊折疊和低免疫原性，使之具備改造為新型 RNA 適配體、蛋白質(zhì)翻譯載體等潛在生物醫學(xué)應用前景。
值得注意的是，具有 16-26bp 不完美 RNA 雙鏈結構的環(huán)狀 RNA（ds-cRNA）表現出強大的 PKR 抑制作用，這表明它有可能解決阿爾茨海默病中 PKR 過(guò)度激活的問(wèn)題。
近日，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）陳玲玲團隊在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Circular RNA aptamers targeting neuroinflammation ameliorate Alzheimer disease phenotypes in mouse models 的研究論文。
該研究表明，腺相關(guān)病毒（AAV）遞送的 circRNA適配體，能夠安全且有效抑制過(guò)度激活的蛋白激酶 R（PKR），進(jìn)而減少神經(jīng)炎癥和 β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，實(shí)現對阿爾茨海默病小鼠的神經(jīng)保護、增強其空間學(xué)習和記憶能力。這些發(fā)現表明，circRNA 適配體作為 PKR 抑制劑在阿爾茨海默病治療中具有治療潛力。
此前，陳玲玲團隊通過(guò)優(yōu)化 RNA 自剪接成環(huán)的新方法，實(shí)現了大規模合成低免疫原性且具有特殊雙鏈結構 circRNA適配體（ds-cRNA），并在單分子水平闡明了 ds-cRNA 與蛋白激酶 R（PKR）的作用機制，PKR 與 ds-cRNA 的結合呈現為長(cháng)時(shí)程、低解離的穩定結合模式，表明 ds-cRNA 提供了更適合 PKR 結合并限制其解離的空間構象。
該研究在阿爾茨海默病小鼠模型中發(fā)現，隨著(zhù)阿爾茨海默病的發(fā)展，大腦海馬體中出現了明顯的神經(jīng)炎癥，伴隨著(zhù)雙鏈 RNA（dsRNA）激活的蛋白激酶 R（PKR）和 PKR 相關(guān) dsRNA 通路的逐步激活。
該研究進(jìn)一步證實(shí)，在阿爾茨海默病小鼠模型中，使用能夠突破血腦屏障的腺相關(guān)病毒 AAV-PHP.eB，通過(guò)靜脈注射，將具有特殊雙鏈結構的 circRNA 適配體（ds-cRNA）遞送到大腦，能夠有效抑制過(guò)度激活的蛋白激酶 R（PKR），在幾乎沒(méi)有毒性作用的情況下，減少神經(jīng)炎癥和β-淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊，從而實(shí)現對阿爾茨海默病小鼠的神經(jīng)保護，增強其空間學(xué)習和記憶能力。此外，在阿爾茨海默病的不同進(jìn)展階段遞送 circRNA 適配體（ds-cRNA）均可減輕疾病表型，單次給藥后治療效果持續至少 6 個(gè)月。
這些發(fā)現表明，ds-cRNA 適配體作為 PKR 抑制劑在阿爾茨海默病治療中具有治療潛力。
總的來(lái)說(shuō)，該研究提出了腺相關(guān)病毒（AAV）遞送 ds-cRNA 作為一種阿爾茨海默病的新興治療策略，通過(guò)靶向過(guò)度激活的 PKR，抑制神經(jīng)炎癥和疾病進(jìn)展進(jìn)展。此外，考慮到 AAV 衣殼的免疫原性可能帶來(lái)的長(cháng)期治療挑戰，未來(lái)可以探索開(kāi)發(fā)大腦特異性脂質(zhì)納米顆粒用于遞送低免疫原性的 ds-cRNA。
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2024 年 4 月 23 日，陳玲玲研究組在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Therapeutic application of circular RNA aptamers in a mouse model of psoriasis 的研究論文。該研究通過(guò)優(yōu)化 RNA 自剪接成環(huán)的新方法，可大規模合成低免疫原性的 circRNA 適配體，并實(shí)現了 circRNA 適配體在蛋白激酶R（PKR）異常激活相關(guān)的炎性疾病小鼠模型銀屑病（psoriasis）的干預治療。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02624-w
https://www.nature.com/articles/s41587-024-02204-4
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