樂(lè )普生物雖是年輕的Biotech，但產(chǎn)品管線(xiàn)并不單薄。2018年成立之后，便通過(guò)“并購+引進(jìn)”，收購了泰州翰中及泰州奧科、上海美雅珂，將PD-1、ADC等核心管線(xiàn)收入麾下，并從CG Oncology引進(jìn)溶瘤病毒形成第3個(gè)業(yè)務(wù)支柱。
7年間，樂(lè )普生物完成了首 款產(chǎn)品的商業(yè)化，成功登陸港交所，并搭建了集研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的一體化產(chǎn)業(yè)平臺。過(guò)去的2024年，虧損持平，現金等價(jià)物為4.26億元與年初持平。對于Biotech的未來(lái)，視角看得要遠。
好在樂(lè )普生物的兌現不會(huì )讓人等待太久——第2款重磅產(chǎn)品MRG003距離上市只差臨門(mén)一腳。在即將達到來(lái)的ASCO年會(huì )上，MRG003在晚期鼻咽癌的III期數據成功入選BLA，并做口頭報告，吊足胃口。在樂(lè )普生物的構想中，2025年有望實(shí)現經(jīng)營(yíng)性現金流打平，以及EBITDA為正。我們可以聽(tīng)到，號角聲已要響起，這家年輕的Biotech正在蓄勢待發(fā)。
破局“獨木難支”
根據2024年業(yè)績(jì)報，樂(lè )普生物全年收入3.67億元，其中82%均是由單品PD-1抑制劑普特利單抗所貢獻，其余6%來(lái)自于CMG901的BD收入，12%來(lái)自于CDMO收入。雖然普特利單抗同比增長(cháng)了300%，但其依賴(lài)單一產(chǎn)品的收入模式在PD-(L)1紅海競爭的背景下仍然頗有風(fēng)險。普特利單抗于2022年開(kāi)始商業(yè)化，目前獲批適應癥有MSI-H/dMMR不可切除/轉移性黑色素瘤；MSI-H/dMMR結直腸癌和實(shí)體瘤，均為2L治療。與此同時(shí)，樂(lè )普生物還在將其向上述領(lǐng)域的前線(xiàn)推進(jìn)——已啟動(dòng)在結直腸癌和黑色素瘤的III期研究，帶來(lái)一定增量空間。雖然PD-(L)1已陳詞濫調，但普特利單抗基石的角色無(wú)可撼動(dòng)。
首先，樂(lè )普生物跑通了商業(yè)化全流程，提供收入支撐，目前樂(lè )普生物已通過(guò)各種銷(xiāo)售渠道覆蓋中國約81個(gè)城市；其次，為ADC，溶瘤病毒聯(lián)用打好基礎，提供多樣化的選擇及適應癥拓展。聯(lián)合療法，正是樂(lè )普生物的優(yōu)勢所在。
目前普特利單抗+伊立替康2L胃癌適應癥的III期入組進(jìn)行中；普特利單抗+MRG003（EGFR ADC）治療實(shí)體瘤的I/II期研究已完成I期；普特利單抗+MRG002（HER2 ADC）聯(lián)合治療HER2表達實(shí)體瘤的II期試驗已讀出積極結果；普特利單抗+CG0070（溶瘤病毒）治療BCG無(wú)應答的非肌層浸潤性膀胱癌的I期試驗已獲得國內IND批準。普特利單抗的收入還會(huì )增長(cháng)。但更大的重頭戲還應看MRG003。MRG003是一款全球 領(lǐng)先的EGFR ADC。
然而由于注冊文件的問(wèn)題，樂(lè )普生物于今年3月重新提交2L+鼻咽癌的NDA，目前已獲受理進(jìn)行優(yōu)先審批中，有望在今年年底或明年年初上市。這一波折推遲了MRG003的商業(yè)化進(jìn)程。在晚期鼻咽癌的IIa期中，MRG003的總體ORR為47.7%，DCR為79.0%。免疫治療2L+的ORR一般在20%-30%左右，由此可見(jiàn)得MRG003的突出療效。除了鼻咽癌，MRG003還處于頭頸癌的關(guān)鍵III期研究中，目前已經(jīng)入組了2/3患者，預計明年提交NDA。
在樂(lè )普生物的構想中，先用單藥突破2L+治療缺口成功上市，而后通過(guò)聯(lián)用普特利單抗沖往更前線(xiàn)。在II期部分，既往1L標準治療失敗的30例晚期鼻咽癌患者接受了MRG003+普特利單抗聯(lián)用治療，至此ORR和DCR分別達到66.7%和93.3%，相比單藥更上一層。樂(lè )普生物預計今年將會(huì )推進(jìn)到III期臨床，以作為附條件批準的確證性臨床研究。對于頭頸癌的1L，目前正在進(jìn)行聯(lián)合療法的II期臨床探索，預計今年ESMO大會(huì )上可有初步數據公布。
除了自有管線(xiàn)的商業(yè)化，樂(lè )普生物實(shí)現“低調上岸”的第2要素是BD。目前其已有兩款藥物實(shí)現了海外授權，分別為CMG901（CLDN18.2 ADC）和MRG007（消化道癌ADC）。CMG901于2023年被許可給AZ，2024年為樂(lè )普生物貢獻了2200萬(wàn)美元許可收入，主要為里程碑付款。
展望2025年，年初樂(lè )普生物授予ArriVent大中華區以外的MRG007的全球獨家許可，獲得4700萬(wàn)美元的首付款和近期里程碑付款，該藥物預計今年上半年提交首個(gè)IND申請，初步開(kāi)發(fā)重點(diǎn)為結直腸癌、胰腺癌等消化道惡性腫瘤。這些BD合作代表了海外買(mǎi)家對樂(lè )普生物的技術(shù)平臺的認可，憑借差異化的管線(xiàn)特色，以及全球 領(lǐng)先的進(jìn)度，海外BD還將有機會(huì )持續發(fā)力。
在收入的第3個(gè)構成板塊CDMO中，根據業(yè)績(jì)報，目前上海生物科技園的建設已竣工，研發(fā)中心已投入使用，可進(jìn)一步提高樂(lè )普生物開(kāi)展臨床前、質(zhì)量控制以及CMC研究活動(dòng)的能力。
23個(gè)梯度，躍遷進(jìn)行時(shí)
如果說(shuō)這是一場(chǎng)戰役，前鋒小隊和第一梯隊將士已就位，第2梯隊即是當下正處于或即將進(jìn)入注冊臨床的分子。
MRG002（HER2 ADC）在國內的策略重點(diǎn)是2L+乳腺癌。目前樂(lè )普生物已在國內完成HER2高表達乳腺癌肝轉II期關(guān)鍵臨床試驗，結果顯示ORR和DCR分別為60.8%及86.3%，mPFS為8.6月，mDoR為9.4月。
目前，MRG002正處于III期階段，入組已經(jīng)達到70%。即將進(jìn)入關(guān)鍵臨床的有2款分子，分別為MRG004A（TF ADC）和CG0070（溶瘤病毒）。首先對于MRG004A，針對的TF靶點(diǎn)在研者很少，目前只有一款TF ADC維替索妥尤單抗（Tivdak）獲批上市。
國內3月，再鼎宣布Tivdak的國內上市申請已獲得NMPA受理，用于2L+宮頸癌。MRG004A在I期臨床中，觀(guān)察到良好的抗腫瘤效果，尤其是在胰腺癌隊列中，12例可評估患者的ORR和DCR分別達到了33.3%和83.3%；且在TF≥50%高表達的經(jīng)治胰腺癌患者中，ORR和DCR更是高達80%和100%。因此，在去年3月，MRG004A獲得了FDA授予FTD，用于經(jīng)治的復發(fā)/難治性胰腺癌。
目前MRG004A正在進(jìn)行I期劑量拓展，在胰腺癌上進(jìn)行了擴組和劑量?jì)?yōu)化，根據樂(lè )普生物，MRG004A有望今年推進(jìn)到關(guān)鍵注冊臨床階段。CG0070則是一款治療經(jīng)BCG無(wú)應答膀胱癌的溶瘤病毒，由公司從CG Oncology引入。在海外，CG Oncology正在開(kāi)展MRCT III期試驗，有望今年下半年進(jìn)行美國的BLA申報；在國內，樂(lè )普生物已經(jīng)完成國內I期PK橋接臨床的患者入組，并在今年1月獲得CDE授予BTD。結合美國的III期數據和國內I期PK臨床數據，CG0070有望與監管機構尋求到加快上市的路徑。而在聯(lián)合療法方面，正如上文所說(shuō)，其與普特利單抗聯(lián)用剛獲得IND批準。到了第3梯隊，則是更早期的臨床候選分子。
依托Hi-TOPi等技術(shù)平臺，開(kāi)發(fā)出了全球首 創(chuàng )MRG006A（GPC-3 ADC），MRG007（ADC），分別針對肝癌，消化道腫瘤，腸癌等較大適應癥；以及新一代T細胞激動(dòng)性抗體CTM012也即將進(jìn)入到中美IND申報。簡(jiǎn)而言之，這3個(gè)產(chǎn)品梯度建設，跨步了樂(lè )普生物近幾年的發(fā)展。第1梯度開(kāi)始商業(yè)化，第2梯度進(jìn)入III期驗證；第3梯度臨床早期探索。樂(lè )普生物正在扎實(shí)的一步步向前走。
總結與展望
樂(lè )普生物的營(yíng)收問(wèn)題本質(zhì)上是創(chuàng )新藥企在商業(yè)化早期階段的典型挑戰：?jiǎn)我划a(chǎn)品依賴(lài)，管線(xiàn)進(jìn)展不確定性、資金壓力及市場(chǎng)競爭加劇。其破局關(guān)鍵在于加速MRG003等ADC產(chǎn)品的獲批上市，并通過(guò)國際化合作與聯(lián)合療法拓展市場(chǎng)空間。
等到核心管線(xiàn)順利落地，疊加PD-1銷(xiāo)售持續放量，樂(lè )普生物很快將會(huì )到達盈利拐點(diǎn)。在幾年前，樂(lè )普生物曾經(jīng)制定了3個(gè)5年計劃。在第一個(gè)5年，它完成了基礎建設，包括團隊建設，管線(xiàn)布局，商業(yè)化落地，融資搭建，是一個(gè)快速成長(cháng)的階段。
如今第2階段已將過(guò)半，樂(lè )普生物如期在軌道上迎來(lái)收獲發(fā)展期，未來(lái)幾年將陸續有產(chǎn)品上市。而在更遠的第3階段，樂(lè )普生物會(huì )通過(guò)更加創(chuàng )新，成長(cháng)為國際化的Biopharma。我們也期待看到這一天。
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