樂(lè)普生物雖是年輕的Biotech，但產(chǎn)品管線并不單薄。2018年成立之后，便通過(guò)“并購(gòu)+引進(jìn)”，收購(gòu)了泰州翰中及泰州奧科、上海美雅珂，將PD-1、ADC等核心管線收入麾下，并從CG Oncology引進(jìn)溶瘤病毒形成第3個(gè)業(yè)務(wù)支柱。

      7年間，樂(lè)普生物完成了首 款產(chǎn)品的商業(yè)化，成功登陸港交所，并搭建了集研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的一體化產(chǎn)業(yè)平臺(tái)。過(guò)去的2024年，虧損持平，現(xiàn)金等價(jià)物為4.26億元與年初持平。對(duì)于Biotech的未來(lái)，視角看得要遠(yuǎn)。

      好在樂(lè)普生物的兌現(xiàn)不會(huì)讓人等待太久——第2款重磅產(chǎn)品MRG003距離上市只差臨門一腳。在即將達(dá)到來(lái)的ASCO年會(huì)上，MRG003在晚期鼻咽癌的III期數(shù)據(jù)成功入選BLA，并做口頭報(bào)告，吊足胃口。在樂(lè)普生物的構(gòu)想中，2025年有望實(shí)現(xiàn)經(jīng)營(yíng)性現(xiàn)金流打平，以及EBITDA為正。我們可以聽(tīng)到，號(hào)角聲已要響起，這家年輕的Biotech正在蓄勢(shì)待發(fā)。

　　破局“獨(dú)木難支”

      根據(jù)2024年業(yè)績(jī)報(bào)，樂(lè)普生物全年收入3.67億元，其中82%均是由單品PD-1抑制劑普特利單抗所貢獻(xiàn)，其余6%來(lái)自于CMG901的BD收入，12%來(lái)自于CDMO收入。雖然普特利單抗同比增長(zhǎng)了300%，但其依賴單一產(chǎn)品的收入模式在PD-(L)1紅海競(jìng)爭(zhēng)的背景下仍然頗有風(fēng)險(xiǎn)。普特利單抗于2022年開(kāi)始商業(yè)化，目前獲批適應(yīng)癥有MSI-H/dMMR不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌和實(shí)體瘤，均為2L治療。與此同時(shí)，樂(lè)普生物還在將其向上述領(lǐng)域的前線推進(jìn)——已啟動(dòng)在結(jié)直腸癌和黑色素瘤的III期研究，帶來(lái)一定增量空間。雖然PD-(L)1已陳詞濫調(diào)，但普特利單抗基石的角色無(wú)可撼動(dòng)。

　　首先，樂(lè)普生物跑通了商業(yè)化全流程，提供收入支撐，目前樂(lè)普生物已通過(guò)各種銷售渠道覆蓋中國(guó)約81個(gè)城市；其次，為ADC，溶瘤病毒聯(lián)用打好基礎(chǔ)，提供多樣化的選擇及適應(yīng)癥拓展。聯(lián)合療法，正是樂(lè)普生物的優(yōu)勢(shì)所在。

　　目前普特利單抗+伊立替康2L胃癌適應(yīng)癥的III期入組進(jìn)行中；普特利單抗+MRG003（EGFR ADC）治療實(shí)體瘤的I/II期研究已完成I期；普特利單抗+MRG002（HER2 ADC）聯(lián)合治療HER2表達(dá)實(shí)體瘤的II期試驗(yàn)已讀出積極結(jié)果；普特利單抗+CG0070（溶瘤病毒）治療BCG無(wú)應(yīng)答的非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的I期試驗(yàn)已獲得國(guó)內(nèi)IND批準(zhǔn)。普特利單抗的收入還會(huì)增長(zhǎng)。但更大的重頭戲還應(yīng)看MRG003。MRG003是一款全球 領(lǐng)先的EGFR ADC。

　　然而由于注冊(cè)文件的問(wèn)題，樂(lè)普生物于今年3月重新提交2L+鼻咽癌的NDA，目前已獲受理進(jìn)行優(yōu)先審批中，有望在今年年底或明年年初上市。這一波折推遲了MRG003的商業(yè)化進(jìn)程。在晚期鼻咽癌的IIa期中，MRG003的總體ORR為47.7%，DCR為79.0%。免疫治療2L+的ORR一般在20%-30%左右，由此可見(jiàn)得MRG003的突出療效。除了鼻咽癌，MRG003還處于頭頸癌的關(guān)鍵III期研究中，目前已經(jīng)入組了2/3患者，預(yù)計(jì)明年提交NDA。

　　在樂(lè)普生物的構(gòu)想中，先用單藥突破2L+治療缺口成功上市，而后通過(guò)聯(lián)用普特利單抗沖往更前線。在II期部分，既往1L標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的30例晚期鼻咽癌患者接受了MRG003+普特利單抗聯(lián)用治療，至此ORR和DCR分別達(dá)到66.7%和93.3%，相比單藥更上一層。樂(lè)普生物預(yù)計(jì)今年將會(huì)推進(jìn)到III期臨床，以作為附條件批準(zhǔn)的確證性臨床研究。對(duì)于頭頸癌的1L，目前正在進(jìn)行聯(lián)合療法的II期臨床探索，預(yù)計(jì)今年ESMO大會(huì)上可有初步數(shù)據(jù)公布。

　　除了自有管線的商業(yè)化，樂(lè)普生物實(shí)現(xiàn)“低調(diào)上岸”的第2要素是BD。目前其已有兩款藥物實(shí)現(xiàn)了海外授權(quán)，分別為CMG901（CLDN18.2 ADC）和MRG007（消化道癌ADC）。CMG901于2023年被許可給AZ，2024年為樂(lè)普生物貢獻(xiàn)了2200萬(wàn)美元許可收入，主要為里程碑付款。

　　展望2025年，年初樂(lè)普生物授予ArriVent大中華區(qū)以外的MRG007的全球獨(dú)家許可，獲得4700萬(wàn)美元的首付款和近期里程碑付款，該藥物預(yù)計(jì)今年上半年提交首個(gè)IND申請(qǐng)，初步開(kāi)發(fā)重點(diǎn)為結(jié)直腸癌、胰腺癌等消化道惡性腫瘤。這些BD合作代表了海外買家對(duì)樂(lè)普生物的技術(shù)平臺(tái)的認(rèn)可，憑借差異化的管線特色，以及全球 領(lǐng)先的進(jìn)度，海外BD還將有機(jī)會(huì)持續(xù)發(fā)力。

　　在收入的第3個(gè)構(gòu)成板塊CDMO中，根據(jù)業(yè)績(jī)報(bào)，目前上海生物科技園的建設(shè)已竣工，研發(fā)中心已投入使用，可進(jìn)一步提高樂(lè)普生物開(kāi)展臨床前、質(zhì)量控制以及CMC研究活動(dòng)的能力。

　　23個(gè)梯度，躍遷進(jìn)行時(shí)

　　如果說(shuō)這是一場(chǎng)戰(zhàn)役，前鋒小隊(duì)和第一梯隊(duì)將士已就位，第2梯隊(duì)即是當(dāng)下正處于或即將進(jìn)入注冊(cè)臨床的分子。

　　MRG002（HER2 ADC）在國(guó)內(nèi)的策略重點(diǎn)是2L+乳腺癌。目前樂(lè)普生物已在國(guó)內(nèi)完成HER2高表達(dá)乳腺癌肝轉(zhuǎn)II期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示ORR和DCR分別為60.8%及86.3%，mPFS為8.6月，mDoR為9.4月。

　　目前，MRG002正處于III期階段，入組已經(jīng)達(dá)到70%。即將進(jìn)入關(guān)鍵臨床的有2款分子，分別為MRG004A（TF ADC）和CG0070（溶瘤病毒）。首先對(duì)于MRG004A，針對(duì)的TF靶點(diǎn)在研者很少，目前只有一款TF ADC維替索妥尤單抗（Tivdak）獲批上市。

　　國(guó)內(nèi)3月，再鼎宣布Tivdak的國(guó)內(nèi)上市申請(qǐng)已獲得NMPA受理，用于2L+宮頸癌。MRG004A在I期臨床中，觀察到良好的抗腫瘤效果，尤其是在胰腺癌隊(duì)列中，12例可評(píng)估患者的ORR和DCR分別達(dá)到了33.3%和83.3%；且在TF≥50%高表達(dá)的經(jīng)治胰腺癌患者中，ORR和DCR更是高達(dá)80%和100%。因此，在去年3月，MRG004A獲得了FDA授予FTD，用于經(jīng)治的復(fù)發(fā)/難治性胰腺癌。

　　目前MRG004A正在進(jìn)行I期劑量拓展，在胰腺癌上進(jìn)行了擴(kuò)組和劑量?jī)?yōu)化，根據(jù)樂(lè)普生物，MRG004A有望今年推進(jìn)到關(guān)鍵注冊(cè)臨床階段。CG0070則是一款治療經(jīng)BCG無(wú)應(yīng)答膀胱癌的溶瘤病毒，由公司從CG Oncology引入。在海外，CG Oncology正在開(kāi)展MRCT III期試驗(yàn)，有望今年下半年進(jìn)行美國(guó)的BLA申報(bào)；在國(guó)內(nèi)，樂(lè)普生物已經(jīng)完成國(guó)內(nèi)I期PK橋接臨床的患者入組，并在今年1月獲得CDE授予BTD。結(jié)合美國(guó)的III期數(shù)據(jù)和國(guó)內(nèi)I期PK臨床數(shù)據(jù)，CG0070有望與監(jiān)管機(jī)構(gòu)尋求到加快上市的路徑。而在聯(lián)合療法方面，正如上文所說(shuō)，其與普特利單抗聯(lián)用剛獲得IND批準(zhǔn)。到了第3梯隊(duì)，則是更早期的臨床候選分子。

　　依托Hi-TOPi等技術(shù)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)出了全球首 創(chuàng)MRG006A（GPC-3 ADC），MRG007（ADC），分別針對(duì)肝癌，消化道腫瘤，腸癌等較大適應(yīng)癥；以及新一代T細(xì)胞激動(dòng)性抗體CTM012也即將進(jìn)入到中美IND申報(bào)。簡(jiǎn)而言之，這3個(gè)產(chǎn)品梯度建設(shè)，跨步了樂(lè)普生物近幾年的發(fā)展。第1梯度開(kāi)始商業(yè)化，第2梯度進(jìn)入III期驗(yàn)證；第3梯度臨床早期探索。樂(lè)普生物正在扎實(shí)的一步步向前走。

　　總結(jié)與展望

　　樂(lè)普生物的營(yíng)收問(wèn)題本質(zhì)上是創(chuàng)新藥企在商業(yè)化早期階段的典型挑戰(zhàn)：?jiǎn)我划a(chǎn)品依賴，管線進(jìn)展不確定性、資金壓力及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇。其破局關(guān)鍵在于加速M(fèi)RG003等ADC產(chǎn)品的獲批上市，并通過(guò)國(guó)際化合作與聯(lián)合療法拓展市場(chǎng)空間。

　　等到核心管線順利落地，疊加PD-1銷售持續(xù)放量，樂(lè)普生物很快將會(huì)到達(dá)盈利拐點(diǎn)。在幾年前，樂(lè)普生物曾經(jīng)制定了3個(gè)5年計(jì)劃。在第一個(gè)5年，它完成了基礎(chǔ)建設(shè)，包括團(tuán)隊(duì)建設(shè)，管線布局，商業(yè)化落地，融資搭建，是一個(gè)快速成長(zhǎng)的階段。

　　如今第2階段已將過(guò)半，樂(lè)普生物如期在軌道上迎來(lái)收獲發(fā)展期，未來(lái)幾年將陸續(xù)有產(chǎn)品上市。而在更遠(yuǎn)的第3階段，樂(lè)普生物會(huì)通過(guò)更加創(chuàng)新，成長(zhǎng)為國(guó)際化的Biopharma。我們也期待看到這一天。